169931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai közbülső vegyületeinek sztereoszelektív előállítására
169931 9 10 R) példa 36 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsavat 200 tf.rész metilénkloridban oldunk, és 25 tf.rész dihidropiránt adunk hozzá. Eh- 5 hez a keverékhez 2 tf.rész 0,2 rész p-toluolszulfonsavat és 1,8 tf. rész tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot adunk, mire gyors exoterm reakció zajlik le. A reakciókeveréket kb. 30 percen át keverjük, majd szárazjég hozzáadásával lehűtjük, és 10 89 tf.rész tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ehhez a nyers dl-7-[2-formil-5-oxo-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-l -enil]-heptánsavat tartalmazó oldathoz nitrogénatmoszférában egy adagban 600 tf.rész króm(II)-szulfát-oldatot adunk. A kapott reakció- 15 keveréket 1 órán át keverjük, majd egymás után 50 rész ammóniumszulfátot és 400 rész szacharózt adunk hozzá. A reakciókeveréket citromsavval megsavanyítjuk, 3,5 pH-ra, dietilétert adunk hozzá, és erélyesen rázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, a 20 fent leírt módon még háromszor extraháljuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, azt benzolban oldjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, mire főtermékként dl-7-[2j3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropi- 25 ran-2-il-oxi)-ciklopentil)-lü:-heptánsávat és melléktermékként a megfelelő 3(3-(tetrahidropiran-2-il)-étert tartalmazó oldatot kapjuk. Ezt az oldatot benzollal kiegészítjük 300 tf.- 30 részre, majd hozzáadunk 250 tf.rész 1 mólos benzolos trifenil-n-oktanoilmetilén-foszforán oldatot. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, azonos térfogatú etiléterrel hígítjuk, és 2%-os hideg vizes citromsav-oldattal 35 mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, először vízzel, majd 1%-os nátriumklorid-oldattal és végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 40 maradék olajat kovasavgélen kromatografáljuk. 15 tf.% • etilacetátot tartalmazó benzollal végzett eluálással egymást követő frakciókként dl-7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-dec-l-en-l-il)-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsavat és annak és a 30-tetra- 45 hidropiraniloxi-epimernek a keverékét kapjuk Kitermelések: 24%, illetve 6,5%. 1. példa 50 0,208 rész dl-9,15-dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav 17,4 tf.rész metanollal készített hűtött oldatához 0,048 tf.rész trietilamint, majd 0,94 rész 0,058 rész nátriumbórhidridből és 55 3,0 tf.rész vízből készített vizes nátriumbórhidrid-oldatot adunk. A reakciókeveréket jeges fürdőben való hűtés közben 2 órán át reagáltatjuk. Ezután a nátriumbórhidrid feleslegét acetonnal elbontjuk, és a reakciókeveréket éterrel hígítjuk. Az éteres 60 oldatot egymás után hideg 2 s%-os vizes citromsavoldattal és 2 s%-os vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, elu- 65 ensként 1 :4 térfogatarányú etilacetát-benzol-elegyet használva. Az elválasztás során 0,052 rész dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3--transz-énsavat (Rf = 0,62), 0,040 rész dl-9a-hidroxi-15-oxo-l la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat (R„ = 0,48) és 0,063 rész dl-15S-hidroxi-9-oxo-1 la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-' -transz-énsav (Rf = 0,47) és dl-9/Miidroxi-15-oxo-11 a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav (Rf = 0,47) kb. 50 : 50 arányú keverékét tartalmazó frakciókat kapunk. Az Rf értékeket 25 :25 :1 arányú benzol-etilacetát-ecetsav-elegyben határoztuk meg. Összkitermelés: 75%. 2. példa a) 100 tf.rész tetrahidrofuránnal készült 1 mólos hideg boránoldatot jég és só keverékét tartalmazó fürdőben nitrogénatmoszférában lehűtünk, 8,4 rész 2,3-dimetil-2-butént adunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 órán át 0 -on keverjük. Ezután 125 tf.rész hideg tetrahidrofuránhoz egyidejűleg hozzáadjuk 13 rész d-limonén 29 tf.rész tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a fentiek szerint készített thexilboránoldatot. A hozzáadást 40 perc alatt 0 hőmérsékleten végezzük. Ezután a reakciókeveréket 2 órán át 0 -on-keverjük. A kapott 285 tf.rész oldatot literenként 0,35 mól tetrahidrolimonilthexilboránt tartalmaz. b) A fent leírt módon készült tetrahidrolimonil-thexüborán oldatból 30 tf.részt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4,56 tf.rész 2,3 mólos n-pentános terc-butillítium-oldattal reagáltatunk. Az így kapott színtelen oldat ml-ként 0,304 mmól lítium-tetrahidrolimonil-thexilbórhidridet tartalmaz. c) 0,483 rész dl-9,15-dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav 2 térf.rész tetrahidrofuránnal készült szárazjég-acetonos fürdőben lehűtött oldatához 8 tf.rész fentiek szerint készített lítium-tetrahidrolimonihthexilbórhidrid-oldatot adunk. 30 percen át —78 -on reagáltatunk. Ezután a még hideg reakciókeverékhez 50 tf.rész étert és 20 tf.rész 3 s%-os vizes citromsav-oldatot adunk. Az éterés fázist 2 s%-os vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgél-oszlopon eluensként 1 :3 térfogatarányú etilacetát-benzol eleggyel kromatografáljuk. így 0,241 rész visszanyert kiindulási anyaghoz és 0,314 rész nyers redukciós termékhez jutunk. Az utóbbi dl-15S-hidroxi-9-oxo-lla-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav R.-értéke 0,47 (25 : 25 :1 arányú benzol-etilacetát-ecetsav-eleggyel). 3. példa Egy rész dl-7-[5-oxo-20-(3-oxo-dec-l-en-l-ü)-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav 36 rész tetrahidrofuránnal készített oldatához szá-O razjég-aceton hűtőfürdőben —78 -on nitrogénatmoszférában 15 perc alatt cseppenként feleslegben lítium-tetrahidrolimonil-thexil-bórhidridet adunk. Az 5
