169925. lajstromszámú szabadalom • Eljráás szubsztituált transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz(f) izoindolinok előállítására

15 169925 16 9. példa transz-3a,4,9,9a-Tetrahidro-benz[f]izoindolin-hidroklorid c) eljárásváltozat 164 g nyers transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-2-trifluoracetil-benz[f]izoindolin és 168 g káliumhidroxid 1,5 liter metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1,2 liter vízbe öntjük, és 300-300 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 1250 g kovasavgélen kromatografáljuk, metilénklorid-metanol 25%-os vizes ammóniaoldat-keverékkel eluáljuk, és 1,25 literes frakciókat szedünk. A 6—15. frakciókat bepároljuk, és a maradékot metanolos sósav feleslegével bepároljuk. A maradékot metanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti hidrokloridot kapjuk. Olvadáspontja 259-266°. A kiindulási vegyületként használt transz- 3a, 4,9,9a-tetrahidro-2-trifluor-acetil-benz[fjizoindolint a következő módon állítjuk-elő: -'v a) 45 g 80%-os nátriumhidrid (ásványolajban) 200 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készült szuszpenzióját jégfürdőben hűtjük, és keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 343 g N-cinnamil-trifluOracetamid 600 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készült oldatát. A gázfejlődés 1 óra múlva megszűnik, ekkor 0-20 on 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 199 g allübromidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 óra hosszat tovább keverjük, majd vízbe öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott olajos maradékot 2,4 kg kovasavgélen, 3 :1 arányú toluol és petroléter keverékkel kromatografáljuk, mire színtelen olajként tiszta N-allil-N-transz-cinnamil-trifluoracetamidot kapunk. b) 336 g N-allil-N-transz-cinnamil-trifluoracetamid 3 liter toluollal készült oldatát acélautoklávban 20 óra hosszat 235 -on melegítjük, majd a reakciókeveréket bepároljuk. A maradékot 2,2 kg kovasavgélen 2,2 liter 4:1 arányú toluol-petroléter eleggyel, majd 2,4 liter toluollal kromatografáljuk, és 2,2 literes frakciókat szedünk. A 4-21. frakciókat egyesítve és bepárolva olajos maradékként transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-2-trifluor-acetil-benz[f]izoindolint kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 10. példa transz-3a,4,9,9a-Tetrahidro-benz[f]izoindolin-hidroklorid c) eljárásváltozat 12,0 g transz-2-benzil-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolin-hidrokloridot 100 ml metanolban oldunk, és 0,2 g palládiumszén hozzáadása után 50 -on és 5 att nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredéket bepároljuk, és a maradékként kapott, cím szerinti 5 hidrokloridot etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 261-263 . 11. példa 10 transz-3a,4,9,9a-Tetrahidro-6-nitro-benz[f]izoindolin c) eljárásváltozat 15 30,0 g transz-2-benzoil-3a,4,9,9a-tetrahidro-6-nitro-benz[f]izoindolint 300 ml félig tömény sósav és 50 ml etanol keverékében visszafolyatás és keverés közben 24 óra hosszat melegítünk. A reakciókeveréket azután térfogatának felére bepároljuk, nátri-20 umhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk, és bepároljuk, és az olajként visszamaradt, cím szerinti vegyületet hidrokloridként kristályosítjuk. Olvadáspontja 250 felett van (bomlik). 25 -A kiindulási vegyületként használt transz-2-benzoil-3a,4,9,9a-tetrahidro-6-nitro-benz[f]izoindolint a következő módon állítjuk elő: 30 30 g transz-2-benzoil-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolint (olvadáspontja 132-135°, transz-3a,-4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolinból és benzoilkloridból kloroformban, nátriumkarbonát jelenlétében állítjuk elő) keverés közben lassan hozzáadunk 35 76 ml tömény salétromsav és 38 ml tömény kénsav —5 -on hűtött keverékéhez, majd szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. Etilacetát és petroléter 40 elegyéből átkristályosítva a kapott transz-2-benzoil-3a,4,9,9a-tetrahidro-6-nitro-benz[f]izoindolin olvadáspontja 168-170 . 12. példa transz-3a,4,9,9a-T etrahidro-6-hidroxi-2--metil-benz[f]izoindolin-hidrobromid 50 d) eljárásváltozat 20 g 3a,4,9,9a-tetrahidro-6-metoxi-2-metil-benz[f] -izoindolin 250 ml metilénkloriddal készült oldatához -75 -on keverés közben lassan hozzáadunk 55 26 g bórtribromidot 1 mólos metilénkloridos oldatként. 5 óra után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etanollal visszafolyatás közben egy óra hosszat melegítjük, majd ismét bepároljuk. Maradékként a cím szerinti hidrobro-60 midot kapjuk. A megfelelő Ib általános képletű vegyületekből kiindulva az a) eljárásváltozat szerint a következő szubsztituensekét hordó la általános képletű vegyü-65 leteket kapjuk: 8