169925. lajstromszámú szabadalom • Eljráás szubsztituált transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz(f) izoindolinok előállítására
11 ím915 12 Állatkísérletekben különösen olyan farmakológiai hatásokat állapítottunk meg, amelyek az agresszivitás elleni szerekre jellemzők. A találmány szerinti vegyületek agresszivitás elleni hatása abban mutatkozik, hogy például 5 egerekben az elkülönítéssel előidézett agresszív viselkedést testsúlykilogrammonként 1—30 mg perorálisan beadott adag csillapította. A hatás specifikussága abból állapítható meg, hogy ezek a vegyületek agresszivitás elleni hatásukat már olyan kis 10 adagokban is kifejtik, amelyeknél a központi szabályozórendszer általános tompulását nem lehet kimutatni. [Yen és munkatársai, J. Pharmacol, exp. Ther. 122, 8517 (1958)]. 15 Agresszivitás elleni hatásuk alapján ezek a vegyületek a pszichopaták és gyengeelméjűek agresszív viselkedésének csillapítására alkalmasak. Különösen értékesnek bizonyulnak azok az I altalános képletű vegyületek, amelyek képletében 20 R, hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot jelent különösen a transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolin, transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-6-metil-benz[f]-izoindolin, transz-6-klór-3a,4,9,9a- 25 -tetrahidro-2-izopropil-benz[f]izoindolin és transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-2-metil-benz[f]izoindolin tűnnek ki kifejezett agresszivitás elleni hatásuk és e hatás nagymértékű specifikussága által. • 30 Általában napi 20-1000 mg adaggal megnyugtató eredményeket érhetünk el. Ezenkívül állatkísérletekben az I általános képletű vegyületeknél a fájdalomcsillapítószerekre jellemző hatásokat észleltünk. 35 A fájdalomcsillapítást például egereknél a farokcsípési próbával, 30—150 mg/kg perorális adag hatására állapítottuk meg, valamint egereknél 30— 10Ö mg/kg perorális adag hatására a fenilben- 40 zokinon-tünetcsoport gátlását figyeltük meg. Fájdalomcsillapító hatásuk következtében ezek a vegyületek a különféle eredetű fájdalomérzetek kezelésére használhatók. Erre az utóbbi célra azokat az I általános 45 képletű vegyületeket találtuk különösen alkalmasaknak, amelyek képletében R, 1-3 szénatomos alkil-, allil-, propinil-csoportot vagy egy -A-COR| általános képletű csoportot jelent, ahol az A és R| a már megadott jelentésűek, és R2 hidrogén- vagy 5 ° klóratómot vagy metilcsoportot jelent. Különösen hasznos vegyületek a p-fluor-4-(transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]-izoindolin-2-il)-butirofenon és a p -f 1 uo r - 4-(transz-6-klör-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolin-2-il)-butirofenon. 55 Fájdalomcsillapítóként használva az alkalmazandó adag az illető vegyülettől és az adagolás módjától függ. Erre a célra napi 300-1000 mg adaggal kielégítő eredményeket érhetünk el. 60 Az I általános képletű vegyületek önmagukban vagy alkalmas adagolási alakban előállított készítményként adhatók be. A gyógyszerkészítmények, például tabletták, ismert módszerek szerint állíthatók elő. 65 A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítása szintén a találmány "tárgya. Előállításukra a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos segéd- és vivőanyagok használhatók. A farokcsípési próba M. Hermann és munkatársai módszerével [Arzneimittel-Forschung 8, 977-983 (1970)] a fenilbenzokinon-szindróma gátlásának vizsgálata Siegmund E. A. és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] és Emele, J. F. és munkatársai [Arch. int. Pharmacodyn. 170, 99 (1967)] módszerével történt. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa transz-3a,4,9,9a-Tetrahidro-2-metil-benz[f]-izoindolin-1,5-diszulfonát a) eljárásváltozat 60 ml 100%-os hangyasav és 60 ml 40%-os vizes formaldehidoldat keverékében feloldunk 4g transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolint, és az oldatot nitrogénatmoszférában 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat és dietiléter keverékkel kirázzuk, az éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékhoz hozzáadjuk 3,3 g naftalin-1,5-diszulfonsav metanollal készített telített oldatát. Dietiléter hozzáadására a cím szerinti diszulfonát kikristályosodik. Olvadáspontja 296-298°. 2. példa transz-2-Ciklopropil-metil-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolin-l ,5-diszulfonát a) eljárásváltozat 1,98 g lítiumalumíniumhidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 6g nyers transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-2-ciklopropilkarbonil-benz[f]izoindolin 30 ml tetrahidrofuránnal melegítés közben készült oldatát, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd telített ammóniumszulfát-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szütedéket bepároljuk, és a maradékhoz hozzáadjuk 2,6g naftalin-1,5-diszulfonsav tömény vizes oldatát. Dietiléter hozzáadására a cím szerinti diszulfonát O kristályosodik ki. Olvadáspontja 293-295 . A kiindulási anyagként használt transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-2-ciklopropilkarbonil-benz[f]izoindolint a következő módon állítjuk elő: 4,5.g transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz[f]izoindolin és 6,2 g piridin 30 ml metilénkloriddal készült oldatához -10 C -on hozzácsepegtetjük 3,7 g ciklopropánsavklorid oldatát. Ezután a reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után 10%-os citromsayoldattal kétszer, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített nátriurnklorid-oldattal kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, 6
