169923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo [c] [1,6]naftiridin-származékok előállítására

169923 Ha az R

6 jelű csoport hidrogenolitikusan hasítható étercsoport, amilyen például a benziloxicsoport, akkor ezt célszerűen palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel hidroxilcsoporttá alakítjuk. A reakciót célszerűen iners S szerves oldószerben, például kévés szénatomos alkanolbán, mint amilyen a metanol, vagy etilacetátban vagy jégecetben, 20 és 100 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Atmoszférikus vagy ennél magasabb nyomáson, de előnyösen atmoszférikus nyo- 10 máson reagáltatunk, ilyen körülmények között a nem-kondenzált fenilgyűrűn levő alkoxicsoportok nem hasadnak le, és az esetleg jelenlevő nitrocsoport aminocsoporttá redukálódik. Azoknak a III általános képletű vegyületeknek 15 az éterhasítását, amelyek képletében R" egy -HNCORs általános képletű csoportot jelent, célszerűen katalitikus körülmények között hajtjuk végre, ekkor R6előnyösen benziloxiqsoportot jelent. Az aminocsoportot tartalmazó II általános kép- 20 létű vegyületeket előnyösen egy megfelelő II általános képletű nitrovegyületből kiindulva, naszcens hidrogénnel való szelektív redukcióval állítjuk elő, például vasforgáccsal vizes savban, adott esetben iners oldószer, például kevés szénatomos alkanol, 25 mint amilyen az etanol, jelenlétében, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például a reakciókeverék forráspontján reagáltatunk. Az acilaminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek előállítására előnyösen egy ami- 30 nocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet acilezőszerrel, például karbonsavkloriddal vagy karbonsavanhidriddel, savlekötőszer, például piridin jelenlétében, adott esetben a reakció körülményei között iners oldószerben, magasabb hőmérsékleten 35 reagáltatunk. A dimetilaminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek előállítására például egy aminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületen a Leuckart-Wallach-reakció szerint, redukáló- 40 szerként formaldehidet és hangyasavat használva, redukáló-metilezést hajtunk végre. A többi II általános képletű vegyületet például egy megfelelő cisz-4-benzoilamino-l-metil-3-fenil-piperidinnek Bischler-Napieralski-féle reakcióval 45 történő ciklizálásával állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. 50 Például narkotizált macskákkal és narkotizált t eng er ima la co kkal Konzett-Rössler-módszerrel [Arch, exptl. Pathol, u. Pharmakol. 195, 71 (1940)] végzett kísérletekben ezek a vegyületek körülbelül 0,5-30 mg/kg i.v. és/vagy 0,5-50 mg/kg 55 p.o. adagban gátolták a hisztaminnal előidézett hörgőgörcsöt. Ennélfogva az új vegyületek légutak akadályoztatásával járó betegségek, például asztma, görcsös hörghurut és műtét utáni atelektázis kezelésére használhatók. A napi adag 35-700 mg lehet, 60 ezt szükség esetén 2-4 részre osztottan vagy késleltetett hatású alakban is be lehet adni. A vegyületeket inhalálás útján, például porlasztók, elgőzölegtetők és aeroszolok alkalmazásával, például 1%-os permetként is alkalmazhatjuk. 65 Ez a kedvező hörgőtágító hatás különösen azoknál az 1 általános képletű vegyületeknél mutatkozik, amelyek képletében R! hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent. Különösen értékeseknek bizonyulnak azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj a benzonaftiridin-váz 8-helyzetében hidroxilcsoportot vagy 9-helyén metoxicsoportot képvisel. Különösen előnyösek a cisz-9-métoxi-2-metil-6-fenil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo[c] [l,6]naftiridin és a cisz-8-hidroxi-2-metü-6-fenil-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo[c] [1,6] -naftiridin. Különösen az utóbbi vegyület tűnik ki érdekes hatás-spektruma által. Narkotizált macskákkal és narkotizált tengerimalacokkal végzett állatkísérletekben 0,5-5,6 mg/kg i.v. és 0,5-32 mg/kg p.o. adagban gátolta a Konzétt-Rössler-módszer szerint acetilkolinnal előidézett hörgőgörcsöt. Az I általános képletű vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik magukban vag> alkalmas módon kikészítve gyógyszerként alkalmazhatók. Ezek a gyógyszerkészítmények, például tabletták vagy permetek, ismert módon állíthatók elő. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik, hatályát azonban semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban, korrekció nélkül adjuk meg. 1. példa cisz-8-Hidroxi-2-metil-6-fenil-l ,2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahidro-benzo[c] [l,6]naftiridin-biszhidrogénmaleinát a) eljárás 2 g cisz-8-hidroxi-2-metil-6-fenil-l ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzofc] [l,6]naftiridint (dihidrobromidjának olvadáspontja 268—271 ) 20 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,1 g platinaoxidot adunk, és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot vízben oldjuk, az oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a száraz maradékot etanolban oldjuk. Maleinsav csekély feleslegben való hozzáadására a cím szerinti vegyület Kristályosodik ki. Olvadáspontja 196-197°. Kitermelés 80%. 2. példa cisz-8-Hidroxi-2-metil-6-fenil-l ,2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahidro-benzo[c] [l,6]haftiridin- -biszhidrogénmaleinát a) eljárás 1 g cisz-8-hidroxi-2-metil-6-fenil-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [ 1,6]naftiridint (dihidrobromidjának olvadáspontja 268-271°) 10 ml etanolban 3