169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
19 169922 20 -NCCH2 S-), 4,06 (3H, szingulett, -NCH3), 4,22 (2H, kvartett, 3-CH2S-) és 5,20 (1H, szingulett, 6—H) ppm. 7/3-Cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-diciklohexilaminsó 90 mg 7ß-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ü)4iometil-cef-3-em-4-karbonsav 0,5 ml acetonnal készített oldatához 40 mg diciklohexilamin 0,3 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kapott oldathoz 5 ml étert adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 70rng diciklohexilaminsót kapunk, op.: 155 C° (bomlás). Elemzés a C27H4 oOsN g S 3 képlet alapján: számított: C =49,67%, H=6,18%, N =17,16%, talált: C = 49,42%, H = 6,31%, N = 17,35%. 13. példa 70-(3-Izoxazolütio-acetamido)-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav 8 ml foszfátpuffer-oldathoz (pH = 6,8) 160 mg 3-a cetoximetil-7/3-(3-izoxazoliltio-acetamido)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat és 45 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt adunk, és az elegyet 15 percig 95 C -os vízfürdőn keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 n foszforsavval pH = 2,5 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson lepároljuk. Á maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-lemezt, eluálószerként 4:1:1 térfogatarányú n-butanol — ecetsav — víz elegyet használunk. A kb. 0,4-es Rf -értéknél megjelenő terméket metanollal leoldjuk. A metanolt szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etilacetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH ='2 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 53 rng 7|3-(3-izoxazoliltio-acetamido)-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai (DMS0-d6 ): 6 = 3,48 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,20-3,68 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,98 (3H, szingulett, -NCH 3 ), 4,1-4,5 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,00 (2H, szingulett, -SCH2 CO-), 5,15 (IH, szingulett, 6-H), 6,34 (IH, dublett, izoxazol 4-H) és 8,63 (IH, dublett, izoxazol 5-H) ppm. Hasonlóan állítjuk elő .a következő vegyületeket: 7ß-(3-Izoxazoliloxi)-acetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav. Infravörös spektrum sávjai: "mij?.1 = 3500, 3300, 1778 (vall), 1764, 1720 (váll), 1702 cm-1 . Ultraibolya spektrum sávja: 5 xS, u a f x ferofdat (pH=6,8)=272 nm (e = 9700). NMR-spektrum sávjai (DMSO-D6 ): 6 = 3,41 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,86 (3H, szingulett, -NCH3 ), 3,15-3,60 (2H, kvartett, 2-H2 ), 4,46-4,08 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 4,80 (2H, 10 szingulett, -CCH2 CON), 5,13 (IH, szingulett, 6-H), 6,34 (IH, dublett, izoxazol-H) és 8,64 (IH, dublett, izoxazol-H) ppm. 7a-Metoxi- 3< 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-15 -tiometil-70-propargiTtio-acetamido-cef-3--em-4-karbonsav. NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6 ): 6 = 3,2 (IH, triplett, HOC-), kb. 3,5 (9H, multiple«, 20 7-OCH3 , 2-H 2 és -CH 2 SCH 2 CO-), 3,90 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,2-4,3 (2H, kvartett, 3-CH2 S-) és 5,05 (IH, szingulett, 6-OH) ppm. Elemzés a Ci6 H, 8 O s N 6 S 3 képlet alapján: 25 számított: C = 40,84%, H = 3,86%, N = 17,86%, talált: C =40,58%, H =3,95%, N = 17,81%. 30 14. példa 7a-Metoxi-7j3-metilszulfonil-acetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav 35 7 ml foszfátpuffer-oldathoz (pH = 7,0) 220 mg 3-acetoximetil-7/3-metilszulfonil-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat, 120 mg 5-merkapto-1-metil-tetrazolt és 50 mg nátrium-hidrogénkarbo-40 nátot adunk, és az elegyet 65-70 C -os fürdőn 4,5 órán át keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet. 10%-os sósavoldattal pH = 5,5-6,0 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal kétszer mossuk. Az elegyet ezután pH = 2,0-2,5 értékre savanyítjuk, és 45 etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 45 mg amorf, porszerű 7a-metoxi-7|3--metilszulfonil-acetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiojnetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6 ): 5 = 3,07 (3H, 50 szingulett, CH3 S0 2 -), kb. 3,45 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,62 (2H, kvartett, 2-H 2 ), 4,92 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,18 (2H, szingulett, -SOCH2 CO~), 4,35 (2H, kvartett, 3-CH 2 S-), 5,06 (IH, szingulett, 6-H) és 8,60 (IH, szingulett, 55 7-CONH). 15. példa 7ß-(2-Hidroxi-etütio)-acetamido-7a-metoxi-3-60 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav 14 ml foszfátpuffer-oldathoz (pH = 7,0) 420 mg 3-acetoximetil-7|3-(2-hidroxi-etiltio)-acetamido-7a-65 -metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat, 232 mg 5-merkapto-10
