169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169922 21 22 -1-metil-tetrazolt és 168mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet 4,5 órán át 65-70 C°os fürdőn keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet 10%-os sósayoldattal pH = 5,5-6,0 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal kétszer mossuk. Ezután 5 az elegyet pH = 2,0-2,5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk. 110 mg színtelen, porszerű 7ß-(2-hidroxi-etütio)-a cetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsayat kapunk. 10 v Az-alábbi példákban a (III) általános képletű karbonsavak, illetve reakcióképes származékaik előállítását ismertetjük. 16. példa 15 Cianometiltio-ecetsav A) módszer: 13,6g nátrium-etoxidot tartalmazó 90 ml abszolút etanolba keverés és jéghűtés közben 20 24 g merkaptoecetsav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 10 percigQ állni hagyjuk, majd a belső hőmérsékletet 10 C° és 20C között tartva 15,1 g klóracetonitrilt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd körül- 25 belül 200 mg étert adunk hozzá. Az elegyet vizes kálium-hidrogénszulfát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk! 20,7 g cianometiltio-ecetsav- 30 -etilésztert kapunk, fp.: 105 C /3Hgram. 50 ml 20%-os vizes káliumhidroxid-oldatba keverés és jéghűtés közben 20,5 g cianometiltio-ecetsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet az észter teljes feloldódása után még 1 órán át kever- 35 jük, majd éterrel egyszer mossuk, és tömény sósavoldattal pH ~ 2,0 értékre savanyítjuk. Eközben a reakcióelegyet jéggel hűtjük és keverjük. Az elegyet nátriumkloriddal telítjük, majd éterrel négyszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes 40 magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Viszkózus folyadékként cianometil-tio-ecetsavat kapunk, fp.: 148C /2 Hgmm. Elemzés a C4H5O2NS képlet alapján: 45 számított: C = 36,63%, H = 3,84%, N = 10,68%, talált: C =36,51%, H =3,97%, N = 10,41%. 50 B) módszer: 4,6 g fémnátrium 150 ml abszolút etanoUal készített oldatához 9,2 g tioglikolsavat (HS-CH2 -COOH) adunk, majd az elegybe szobahőmérsékleten 7,55 g klóracetonitril 15 ml etanoUal 55 készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz kevés jeges vizet adunk, és sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyet nátriumkloriddal telítjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot 60 kevés vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az étert lepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Viszkózus folyadékként cianometütio-ecetsavat kapunk. 65 2,4 g így kapott cianometütio-ecetsav 15 ml abszolút éterrel készített oldatához keverés és jéghűtés közben 3,8 g foszforpentakloridot adunk. Az elegyet 2,5 órán át jéghűtés közben keverjük, majd az étert lepároljuk, és a-maradékot csökkentett nyomáson desztüláljuk. 2 g halványsárga, folyékony cianometiltio-acetilkloridot kapunk, fp.: 105 C°/3 Hgmm. 17. példa Azidometütio-ecetsav 6,7 g klórmetiltio-ecetsav-etilészter, 5 g nátriumazid Q és 15 ml dimetilf or mamid elegyét 17 órán át 45 C -on keverjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet vízzel háromszor mossuk, az éteres fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztüláljuk. 6,1 g azidometiltio-ecetsav-etüészteit kapunk, fp.: 77—80 C /3Hgmm. 7 g fenti módon kapott észter és 22 ml 20%-os vizes káliumhidroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtés közben sósavval pH = 2,0 értékre savanyítjuk. Az elegyet metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A színtelen, folyékony azidometiltio-ecetsavat kvantitatív hozammal kapjuk. 18. példa Propargiltio-acetilklorid 3 g propargütio-ecetsavhoz 10 ml vízmentes benzolt és 2,3 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet 3 órán át 60—65 C os olajfürdőn keverjük. Az elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztüláljuk. 2,9 g halványsárga folyékony propargütio-acetükloridot kapunk, fp.: 73 C°/8 Hgmm. 19. példa 3-Izoxazoliloxi-acetilklorid 18,0 g 3-hidroxi-izoxazol 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához 8,5 g porított nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegybe jéghűtés közben 33,6 g brómecetsav-etÜésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet 3 liter dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az étert lepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 16,4g olajos 3-izoxazolUoxi-ecetsav-etüésztert kapunk, fp.: 70-74 C° (olajfürdő hőmérséklete)/2 Hgmm. 1,0 g így kapott észtert 5 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót tömény sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és 15Öml dietüéterrel extra-11
