169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169922 17 ±w.* lg NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 5 = 1,55 [3H, dublett, NCC(CH3)HS-], 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH3), 3,60-3,70 (4H, dublett, 2-H2 és -SCH2CO-), 3,98 (3H, szingulett, -NCH3), 4,15 [IH, kvartett, NC(CH3)CHS-], 4,41 (2H, kvartett, 5 3-CH2S-), 5,10 (IH, szingulett, 6-H) és 7,92 (IH, szingulett, 7-CONH-) ppm. 10. példa 10 7a-Metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7/3^(szidnon-3-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 15 A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metilszulfonil-acetilklorid helyett 173 mg szidnon-3-il-acetilkloridot használunk fel. 60 mg 7/3-(szidnon-3-il-acetamido)-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbon- 20 savat kapunk. NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 5 = 3,54 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,70 (2H, kvartett,. 2-H2 ), 3,98 (3H, szingulett, -NCH 3 ), 4,42 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,12 (1H, szingulett, 6-H), 25 5,50 (2H, szingulett, -CH2 CONH), 6,80 (1H, szingulett, szidnon-gyűrű protonja) ppm. Rf = 0,31 (szilikagél-vékonyrétegen 4:1:1 térfogatarányú n-butanol - ecetsav - víz eleggyel futtatva). 30 11. példa 7|3-(2-Hidroxi-etiltio)-acetamido-7a-metoxi-3- 35 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav A) lépés: 262 mg 70-amino-7a-metoxi-3-(l-metil--1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benz- 4 0 hidrilészter és 80 mg N,N-dietil-anilin 10 ml diklóretánnal készített oldatához hűtés közben (hűtőkeverék) 120 mg tetrahidropiranil-2-oxietiltio-acetilklorid 5 ml diklóretánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd etilacetáttal 45 mossuk, és egymás után vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás so úton, 2 db 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-lemez felhasználásával tisztítjuk. 210 mg halványsárga, porszerű 7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7ß-(tetraliidropiranil-2-oxi-etil)-tioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. 55 B) lépés: 210 mg fenti módon kapott benzhidrilészter 1 ml anizollal készített oldatához jéghűtés közben 1 ml trifluorecetsavat adunk, és az oldatot 5 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ol- 60 dószer főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 20 ml etilacetát és 10 ml 10%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist 5 ml 10%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal extraháljuk. Az extrák- 65 tumot egyesítjük a vizes fázissal, 20 ml etilacetáttal mossuk, megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-lemezt, eluálószerként 4:1:1 térfogatarányű n-butanol - ecetsav -^ víz elegyet használunk. 55 mg amorf, porszerű 7)3-(2-hidroxi-etiltio)-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Infravörös spektrum sávjai: "m!x.= 1740, 1675 cm-1 . Ultraibolya spektrum jellemző sávja: Xmas x fátpuffer = 270 nm (e = 9450). NMR-spektrum sávjai (CD3 CN + D 2 0): 6 = 5,20 (1H, szingulett, 6-H), 4,15-4,25 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 3,90 (3H, szingulett, -NCH 3 ), 3,44 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,30 (2H, szingulett, 7-SCH2 CO-), 3,68 és 2,74 (4H, triplett, 7-HOCH2 CH 2 °>-) ppm. 12. példa 70-Cianometütio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 7 ml foszfátpuffer-oldathoz (pH = 7,0) 200 mg 3-acetoximetil-7ß-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat, 120 mg 5-merkapto-l-metil-tetrazolt és 50 mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet 65-70 C -os vízfürdőn 4,5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, 10%-os sósavoldattal pH = 5,5-6,0 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal kétszer mossuk. Az elegyet ezután pH = 2,0—2,5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 45 g színtelen, porszerű 7j3-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4~karbonsavat kapunk. Ultraibolya spektrum jellemző sávja: *mlxo1 = 274 nm (e = 9000). NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): S = 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,60 (2H, szingulett, -NCCH2 S vagy -SCH 2 CO-), kb. 3,5-3,7 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,70 (2H, szingulett, NCCH 2 S-vagy -SCH2 CO-), 3,98 (3H, szingulett, -NCH 3 ), 4,3-4,6 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,10 (1H, szingulett, 6—H) ppm. 70-Cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-em-4-karbonsav-nátriumsó 500 mg 7|3-cianometiltio-acetamido-7c^metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 4 ml acetonnal készített oldatához 10%-os fölöslegben vett 2-etil-hexánkarbonsav-nátriumsó 1 ml butanollal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 7 ml étert adunk, a kivált ^csapadékot leszűrjük, és éterrel mossuk. 500 mg nátriumsót kapunk. NMR-spektrum sávjai' (D2 0): 6 = 3,55 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,60 (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,68 (2H, szingulett, -SCH2 CO-), 3,73 (2H, szingulett, 9
