169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169922 11 12 oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga, porszerű terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként : 3 db 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-lemezt, eluálószerként 1 :2 térfogat- 5 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. 500 mg 70-cianometütio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-1 e t r a zol-5 -il)-tiomet il-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai: (CDC13 ): 5 = 3,44 (2H, 10 szingulett, 2-H2 ), 3,49 (2H, szingulett, -SCH2 CO-), 3,55 (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,60 (2H, szingulett, NCCH2 S-), 3,82 (3H, szingulett,' NCH3 ), 4,1-4,5 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,06 (1H, szingulett 6-H), 6,93 (1H, szingulett, 15 -COOCH(C6 H 5 ) 2 ], 7,38 (10H, szingulett, két -C«HS ). , B) lépés: 500 mg 70-cianometiltio-acetamido-7ametoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em- 20 -4-karbonsav-benzhidrilészter 8 ml diklór-etánnal készített oldatához keverés és jéghűtés közben 2 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percig 5-10 C -on keverjük, majd az oldószert és a trifluorecetsavat szobahőmérsékleten csökkentett nyo- 25 máson lepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot etilacetáttal mossuk, és 10%-os sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált karbonsavat etilace- 30 tattal kivonjuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 220 mg amorf, porszerű 7j3-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3-al-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 35 Ultraibolya spektrum: «ol = 247mu. NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 5 = 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,5-3,7 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,60 (2H, szingulett, -SCH 2 CO), 3,70 40 (2H, szingulett, NCCH2 S-), 3,98 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,3-4,6 (2H, kvartett, 3-CH2 S), 5,10 (1H, szingulett, 6-H) ppm. Elemzés a C15 Hi7 0sN7 S 3 képlet alapján: 45 számított: C = 38,20%, H = 3,63%, N = 20,80%, talált: C = 37,86%, H = 3,78%, N = 20,56%. 50 Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból: 7(3-(3-izoxazoliloxi)-acetamido-7a-metoxi-3-<l-metil-lH-tetr az ol-5-il)-tiometil-cef-3- 55 -em-4-karbonsav. Infravörös spektrum sávjai: A"1 = 3500, 3300, 1778 (váll), 1764, 1720 (váll), 1702 cm" 1. Ultraibolya spektrum sávja: 60 XgSÍfero fd at (pH = 6,8) = 272 mu (e = 9700). NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6 ): 5 = 3,41 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,86 (3H, szingulett, -NCH3 ), 3,15-3,60 (2H, kvartett, 2-H2 ), 4,46-4,08 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 4,80 (2H, 65 szingulett, -OCH2 CON), 5,13 (1H, szingulett, 6—H), 6,34 (1H, dublett az izoxazolil-csoport protonja), 8,64 (1H, dublett, az izoxazolil-csoport protonja) ppm. 3-(l -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7a-metoxi-7/3-propargiltio-acetamido-3-cefem-4-karbonsav. NMR-spektrum sávjai (DMSQ-d6 ): 5 = 3,20 (1H, triplett, HC==C-), kb, 3,5 (9H, multiplett, 7-OCH3; 2-H 2 és -CH 2 SCH 2 CO), 3,90 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,2-4,3 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,05 (1H, szingulett, 6-OH) ppm. Elemzés a Ci6 H lg O s N 6 S 3 képlet alapján: számított: C = 40,84%, H = 3,86%, N= 17,86%, talált: C = 40,58%, H = 3,95%, N = 17,81%. 70-Azidometiltioracetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 5 = 3,40 (2H, szingulett, -SCH2 CO), 3,46-3,50 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,98 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,1-4,5 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 4,39 (2H, szingulett, N 3 CH 2 S-), 5,02 (1H, szingulett, 6-H) ppm. 4. példa 3-Karbamoiloximetil-7j3-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 250 mg 7j3-amino-7a-metoxi-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 8 ml metilénkloriddal készített oldatát fagyasztókeverékkel 0C -nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 80 mg N,N-dietil-anilint, majd 90 mg cianometiltio-acetilklorid 1 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 200 mg 3-karbamo il o x imet il-7ß-ciano metiltio-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. A kapott észtert 2 ml anizolban oldjuk, és az oldathoz jéghűtés közben 1 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluorecetsav fölöslegét és az anizol egy részét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etilacetáttal hígítjuk, és 5 ml 10%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfátoldattal, majd 3 ml 10%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfát-Oldattal extraháljuk. Az extraktumot etilacetáttal mossuk, majd 10%-os sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált karbonsavat etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 80 mg amorf, porszerű 3-karbamoiloximetil-7ß-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-cef- 3-em-4-karbonsavat kapunk. 6
