169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
I 13 Infravörös spektrum sávjai: Ä.= 3450, 2250, 1775, 1720, 1690 cm'1. Ultraibolya spektrum sávjai: XpU a fferofdat (pH=6)8) = = 245 (e = 8000), 267 (e = 8200) mu. 5 NMR.spektrum sávjai: CD3 CN) : 6= 5,05 (1H, szingulett 6-H) 4,81 (2H szingulett 3-CH2 0C0-), 3,58 (2H, szingulett, NCCH2 S vagy SCH2 00)13,50 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,49 (2H, • szingulett, 10 NCCH2 S vagy SCH 2 CO), 3,47-3,50 (2H, kvartett, 2-H) ppm. Elemzés a Ci4 Hi 6 0 7 N 4 S 2 képlet alapján: számított- C =40,38%, H = 3,87%, 15 N = 13,45%, talált: C =40,11%, H =3,68%, N =13,55%. 20 5. példa 7|3-Azidometiltio-acetamido-3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 25 250 mg 7ß-amino-3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 8 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés és jéghűtés közben 80 mg N,N-dietil-anilint, majd 90 mg azidometiltio-acetilklorid 1 ml metilénkloriddal készített 30 oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az elegyet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbens- 35 ként 20x20x0,2 cm méretű szilikagél-lemezt, eluálószerként 1 :2 térfogatarányú etilacetát-benzol elegyet használunk. 120 mg színtelen, porszerű 70-azidometiltio-acetamido-3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert ka- 40 punk. Az így kapott észtert az 1. példában leírt módon 2 ml anizolban 1 ml trifluorecetsawal kezeljük. 60 mg porszerű 7/3-azidometütio-acetamido-3-karba- 45 moiloximetil-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Infravörös spektrum sávjai: Ä = 3300-3500, 2100, 1780, 1715, 1680 cm-1. 50 Ultraibolya spektrum sávjai: Xpufferofdat (pH=68) = = 245 (e = 8100), 267 (e = 8500) w-NMR-spektrum sávjai (CD3 CN): 8 = 3,41 (2H, 55 szingulett, SCH2 CO), 3,47-3,50 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 4,40 (2H, szingulett, N3 CH 2 S-), 4,82 (2H, szingulett, 3-CH2 OCO-), 5,03 (1H, szingulett, 6-H). Elemzés a Cj 3 H! 6 0 7 N 6 S 2 képlet alapján: 60 számított: C =36,10%, H = 3,73%, N =19,44%, talált: C =35,81%, H =3,95%, N =19,11%. 65 14 6. példa 7a-Metoxi-7(3-metilszulfonil-acetamido-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav A) lépés: 525 mg 70-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 8 ml diklóretánnal készített oldatát fa-O gyasztókeverékkel 0 C -nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 160 mg N,N-dietil-anilint és 165 mg metilszulfonil-acetilklorid 2 ml diklóretánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként 2 db 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-lemezt, eluálószerként 1 :1 térfogatarányú etilacetát-benzol elegyet használunk. 200 mg tisztított, sárga, porszerű 7a-metoxi-70-metilszulfonil-acetamido-3-al-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4--karbonsáv-benzhidrilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): ő = 3,03 (3H, szingulett, CH3 S0 2 -), 3,50 (5H, dublett, 7-OCH3 és 2-H2 ), 3,75 (3H, szingulett N-CH 3 ), 4,02 (2H, szingulett, -S02 CH 2 CO-), 4,25 (2H, kvartett,-CH2 S- a 3-as helyzetben), 5,02 (1H, szingulett 6-H), 6,86 (1H, szingulett, -COOCH(C6 H 5 ) 2 ] és 7,35 (10H, szingulett, két -C6 H S ) ppm. B) lépés: 200 mg 7a-metoxi-7|3-metilszulfonil-a c et amido-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav-benzhidrilészter 2 ml anizollal készített oldatához keverés és hűtés közben 1 ml trifluorecetsavat adunk. Az oldatot 30 percig hűtés közben keverjük, majd 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes kálium-hidrogénfoszfát-oldattal extraháljuk, az extraktumot etilacetáttal mossuk, majd 10%-os sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A képződött karbonsavat étilacetáttal kivonjuk, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 110 mg, amorf, porszerű 7a-metoxi-7ß-metilszulfonil-acetamido-3-(l-metil-lH-t etrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Rf = 0,26 (szilikagél-vékonyrétegen 4:1:1 térfogatarányú n-butanol - ecetsav - víz eleggyel futtatva). NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 5 = 3,07 (3H, szingulett, CH3 S0 2 -), 3,45 (3H, szingulett, 7-OCH3), 3,62 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,92 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,18 (2H, szingulett, -S02 CH 2 CO-), 4,35 (2H, kvartett, 3-CH 2 S-), 5,06 (1H, szingulett, 6-H), 8,60 (1H, szingulett, 7-CONH) ppm. Elemzés a C14 Hi 8 0 7 N 6 S 3 képlet alapján: számított: C =35,14%, H =3,80%, N = 17,56%, talált: C = 34,87%, H = 4,01%, N = 17,88%. 7
