169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 16" 22 10 Az extraktumot etilacetáttal mossuk, majd 10%-os sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált karbonsavat etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 186 mg amorf, 5 porszerű 3-acetoximetil-7|3-cianornetiltio-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Infravörös spektrum sávjai: "äSJx o1 = 3280, 2250, 1775, 1735, 1690 cm"1. Ultraibolya spektrum sávjai: 10 XiPufferoldat ( pH = 6,8) = = 247 mu (e = 8000), 267 mu (e = 8400). NMR-spektrum sávjai (CD3 CN): 6 = 2,02 (3H, szingulett, -OCOCH3 ), 3,32-3,55 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,47 (2H, szingulett, NCCH 2 S vagy 15 SCH2 CO), 3,52 (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,60 (2H, szingulett, NCCH2 S vagy SCH 2 CO), 4,79-5,06 (2H, kvartett, 3-CH2 OC=0), 5,06 (1H, szingulett, 6-H). Elemzés a Ci5 Hi 7 07N 3 S 2 képlet alapján: 20 számított: C = 43,36%, H=4,13%, N =10,11%, talált: C =43,08%, H = 4,33%, N =10,21%. 25 2. példa 30 3-Acetoximetil-7/3-(3-izoxazoliltio-acetamido)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav A) lépés: 700 mg 3-acetoximetil-7(3-amino-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter és 257 mg 35 3-izoxazoliltio-acetilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába 0C -on 217 mg N,N-dietil-anilin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 C -on, csökkentett nyo- 40 máson eredeti térfogatának körülbelül felére bepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot 30 ml 5%-os vizes kálium-dihidrogénfoszfát-oldattal, 30 ml 50%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül 2 x 50 ml 20%-os vizes 45 nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1 :4 térfogatarányú etilacetát-benzol ele- 50 gyet használunk. 331 mg fehér, porszerű, 63-66 C -on olvadó 3-acetoximetil-70-(3-izoxazolilt io -acetamido)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Rf = 0,37 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :3 térfogat- 55 arányú etilacetát-benzol eleggyel futtatva). Infravörös spektrum sávjai: Ä01 = 3240, 1778, 1720, 1700 cm"1. Ultraibolya spektrum sávjai: *mVxno = 264 mu (e = 7000). 60 NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 5 = 8,35 (1H, dublett, izoxazolil 5-H), 6,95-7,37 (UH, multiple«, két -C6H S és -CONH), 7,03 (1H, szingulett, 4-OCH=), 6,32 (1H, dublett, izoxazolil 4-H), 5,06 (1H, szingulett, 6-H), 4,70-5,22 (2H, « dublett-pár, 3-CH2 0-), 3,52 (2H, szingulett, -SCH2 CO-), 3,5- (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,00-3,63 (2H, dublett-pár, 2-CH2 ), 1,98 (3H, szingulett, 3-OCOCH3 ). Elemzés a C29 H 27 0 8 N 3 S 2 , képlet alapján: számított: C =57,13%, H = 4,46%, N = 6,89%, talált: C = 57,35%, H = 4,58%, N = 6,71%. B) lépés: 250 mg 3-acetoximetil-7/3-(3-izoxazolilt io -acetamido)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 1,0 ml anizollal készített oldatához jéghűtés közben 1,0 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percig jéghűtés közben keverjük, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot etilacetáttal m- ssuk, és hűtés közben 3 n sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot etilacetáttal kivonjuk, az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 60 mg porszerű 3-acetoximetil-70-(3-izoxazoliltio-acetamido)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 130-132 C° (bomlás). Rf = 0,34 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :4 térfogatarányú metanol-kloroform eleggyel futtatva). Infravörös spektrum sávjai: A0 ' = 3500, 3270, 1780, 1730, 1700 cm-1 . Ultraibolya spektrum sávjai: Alna"6 at (pH = 6,8) = 261 mu (e = 8000). NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6 ): 5 =9,34 (1H, szingulett, 7-CONH), 8,63 (1H, dublett, izoxazolil 5-H), 6,34 (1H, dublett, izoxazolil 4-H), 5,15 (1H, szingulett, 6-H), 5,12-4,64 (2H, dublett-pár, 3-CH2 -0-), 5,01 (2H, szingulett, -SCH 2 CO-), 3,68-3,14 (2H, dublett-pár, 2-H2 ), 3,43 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 2,02 (3H, szingulett, 3-COCH3 ). Elemzés a Ci6 H 17 0 8 N 3 S2 képlet alapján: számított: C = 43,34%, H = 3,86%, N = 9,43%, talált: C =43,21%, H=3,70%, N = 9,52%. 3. példa 7|3-Cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav A) lépés: 500 mg 7j3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 10 ml kloroformmal készített oldatához -10C°-on 150 mg N,N-dietil-anilint, majd 150 mg cianometiltio-acetilklorid 2 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 30 percig 0 C -on keverjük, majd 2%-os vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal, 2%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül vízzel mossuk. Az 5
