169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 16" 22 24 háljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, az étert lepároljuk, és a szilárd maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 0,61 g prizmás^ kristályos 3-izoxazoliloxi-ecetsavat kapunk, op.: 154-155 C . 1,38 g dimetilformamid 150ml dietiléterrel készített oldatába 0-5 C -on foszgént vezetünk. Az így kapott Vilsmeier-reagenshez 2,0 g 3-izoxazolüoxi-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az étert. A maradékhoz 150 ml n-hexánt adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletből lepároljuk a n-hexánt, majd a kapott olajos anyagot desztilláljuk. 1,78 g színtelen, folyékony 3-izoxazoliloxi-acetil-kloridot kapunk, fp.: 70-75 C° (olajfürdő hőmérséklete)^ Hgmm. 20. példa 3-Izoxazoliltio-acetilklorid 7,0 g 2-benzil-izoxazolin-3-tion 80 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 9,2 g brómecetsav-etilésztert adunk, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután az elegyet az oldószer eltávolítása céljából 4 órán át 65-70 C -os olajfürdőn tartjuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt használunk. Halványsárga olajként 5,58 g 3-izoxazoliltio-ecetsav-etilésztert kapunk, np6 = 1,5013. 3,33 g fenti módon kapott észtert 30 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk. A szuszpenziót 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtés közben tömény sósavoldattal pH=l értékre savanyítjuk. Az elegyet 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a diklórmetánt lepároljuk. A szilárd maradékot ligroinból átkristályosítjuk. 2,83 g színtelen, tűkristályos 3-izoxazoliltio-ecetsavat kapunk, op.: 72-73 C°. 2,48 mg dimetilformamid 60 ml dietiléterrel készített oldatába 0-5 C°-on foszgént vezetünk, majd az így kapott Vilsmeier-reagenshez 460 mg 3-izoxazoliltio-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 100 ml n-hexánt adunk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson, 20C°-on lepároljuk az oldószert. 440 g halványsárga, olajos 3-izoxazoliltio-acetilkloridot kapunk, n£>S = 1,5400. 21. példa Tetrahidropiranil-2-oxi-etiltio-acetilklorid 11,7 g tioglikol és 25 g brómecetsav-etilészter acetonos oldatához 12,6 g nátrium-hidrogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 21,7 g 5 2-hidroxietütio-ecetsav-etilésztert kapunk. 14,2g így kapott észter és 7,26 g 2,3-dihidropirán elegyében jéghűtés közben 1,65 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot oldunk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes nát-10 rium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Halványsárga olajként 15,8 g tetrahidropiranil-2-oxi-etiltio-ecetsav-15 -etüésztert kapunk. A kapott termékhez 63,6 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kloroformos extrakcióval kivonjuk. Az oldatot 20 megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 7 g tetrahidropiranil-2-oxi-etiltio-ecetsavat kapunk. 3,3 g így kapott vegyülethez 20 ml etanolmentes 25 kloroformot adunk. Az oldathoz jéghűtés közben 1,2 ml tionilkloridot és 3 csepp dimetilformamidot adunk, majd az elegyet 2 órán át 50 C -os fürdőn keverjük. Az oldószert lepároljuk. Maradékként tetrahidropiranil-2-oxi-etiltio-acetilkloridot kapunk. 22. példa 2-Ciano-etilszulfonil-acetilklorid 35 5,2 g 2-ciano-etiltio-ecetsav 50 ml ecetsavval készített oldatához 40—50 C -on, keverés közben 12 ml 35%-os hidrogénperoxidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 40 2 órán át 50 C -on keverjük, végül csökkentett nyomáson, 40 C -nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott színtelen, szilárd anyagot kevés acetont tartalmazó etilacetátból átkristályosítjuk. 4,3 g 2-ciano-etilszulfonil-ecetsavat kapunk. 45 op.: 140 C°. 199 mg 2-ciano-etilszulfonil-ecetsav-nátriumsc 10 ml vízmentes benzollal készített szuszpenzió jához 5 ml oxalilkloridot adunk, és a reakcióele gyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A 50 nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet csökken tett nyomáson bepároljuk. Olajos maradékkénl 2-ciano-etilszulfonil-acetilkloridot kapunk. 55 23. példa 1-Ciano-etiltio-acetilklorid 2,3 g fémnátrium 100 ml etanollal készített, hi 60 deg oldatához 12 g merkaptoecetsav-etilésztert majd 10 g a-klór-propionitrilt adunk. A kapót elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd 200 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet 5%-o vizes káUum-hidrogénszulfát-oldattal és vízzel mo: 65 suk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldc 12
