169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169920 6 A Vili általános képletű vegyület és a XII általános képletű észter kondenzációját általában szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében 20 C -on hajtjuk végre. 5 A XIII általános képletű vegyület ciklizálását a XI általános képletű sav észterévé általában szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban, katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, és a reakció folyamán keletkezett víz eltávolításával 10 hajtjuk végre. A XII általános képletű észtert M. Hatanaka és T.Ishimaru [J. Med, Chem., 16, 978 (1973)] módszerével állítjuk elő. Az az V általános képletű vegyület, amelynek 15 képletében Rt hidrogénatomot és R 2 karboxilcsoportot jelent, a 7-ADCA-nak nevezett 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav, és ezt penicillinből a 747 382 számú belga szabadalmi leírás szerinti módszerrel egy olyan V általános képletű vegyület- 20 nek a 779 034 számú belga szabadalmi leírás szerinti dezacetoxilezélésével állíthatjuk elő, amelynek képletében R acetoxicsoportot jelent. Az az V általános képletű vegyület, amelynek képletében R! acetoxicsoportot és R2 karboxil- 25 csoportot jelent, a 7-ACA-nak nevezett 7-amino-cefalosporánsav, és a 615 955 számú belga szabadalmi leírás szerint vagy a 3 239 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő. 30 Azt az V általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rt a fenti jelentésű, és R 2 olyan II általános képletű csoportot jelent, ahol R3 és R 4 a fenti jelentésűek, egy olyan V általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, amelynek képletében 35 R! a fenti jelentésű, és R2 karboxilcsoportot jelent, és erre a célra bármely ismert olyan módszert alkalmazhatunk, amelyet a molekula többi részének károsítása nélkül észter előállítására használhatunk. Általában olyan V általános képletű vegyület 40 alkálisóját vagy tercier aminsóját használjuk, amelynek képletében Rí a fenti jelentésű, és R2 karboxilcsoportot jelent, és ezt egy XIV általános képletű halogeniddel - ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek, és Z halogénatomot jelent — iners 45 oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 30 C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A XIV általános képletű vegyületeket a 2 350 230 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 50 A találmány értelmében azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj és A a fenti jelentésű, és R2 egy II általános képletű csoportot jelent, ahol R3 és R, a fenti, jelentésűek, egy olyan I általános képletű vegyület 55 észterezésével ugyancsak előállíthatók, amelynek képletében Rj a fenti jelentésű, és R2 karboxilcsoportot jelent, és amelynek aminocsoportját előzetesen megvédtük. Ennek a reakciónak végrehajtására bármely olyan módszer alkalmazható, 60 amellyel a molekula többi részének befolyásolása nélkül savból észtert állíthatunk elő. Általában a fenti definíció szerinti és előzetesen védett aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület alkálisóját vagy tercier aminsóját egy 65 XIV általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, - ebben az utóbbi képletben R3, R 4 és Z a fenti jelentésűek —. Előnyösen iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 30 C közötti hőmérsékleten dolgozunk, majd az aminocsoportot védő csoportot bármely ismert és egy aminnak sójából amin előállítására a molekula többi részé' nek befolyásolása nélkül használható módszerrel eltávolítjuk. A találmány szerinti új cefalosporin-származékok adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatók. A találmány szerinti új vegyületek savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. Á találmány szerinti eljárásokkal a vegyületeket általában trifluoracetát alakjában kapjuk. Az ilyen sók alakjában kapott I általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel felszabadítjuk, és más sókká alakíthatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 karboxilcsoportot jelent, ismert módszerekkel fémsókká vagy ammóniától különböző nitrogénbázisokkal addíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy alkálifémhidroxidot vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy egy amint alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben, a szerves sav sójával cserebomlás útján reagáltatunk. A keletkezett só — adott esetben az oldat bepárlása után - kiválik az oldatból, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. Az I általános képletű új cefalosporin-származékoknak és sóiknak különösen értékes baktériumellenes tulajdonságaik vannak. A Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen in vitro és in vivo igen hatásosaknak bizonyulnak. Ezek a vegyületek a penicillin-G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel, például Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith törzsekkel szemben in vitro 1-60 jug/ml koncentrációban vagy a penicillin-G-re reszisztens Staphylococcus törzsekkel, például a Staphylococcus aureus MB 9 törzzsel szemben 1-50/iíg/ml koncentrációban és Escherichia coli Monod törzzsel szemben 1-100 jug/ml koncentrációban bizonyultak hatásosaknak. A vegyületek in vivo állatkísérletekben a penicillin-G-re érzékeny Staphylococcus aureus Smith törzzsel fertőzött egerekben napi 0,05-5 mg/kg szubkután adagban vagy napi 0,05-30 mg/kg perorális adagban és Escherichia colival fertőzött egerekben napi 1-50 mg/kg szubkután adagban vagy napi 5-500 mg/kg perorális adagban bizonyultak hatásosaknak. Különösen hatásosak azok a XV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj hidrogénatomot vagy acetoxicsoportot jelent, és értelemszerűen ezek a vegyületek olyan IV általános képletű vegyületek D-, L- vagy DL-alakjaiból származhatnátok, amelyek képletében A kénatomot jelent, és diasztereoizomer alakban vagy diasztereoizomer•keverék alakjában fordulnak elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 3
