169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

169920 8 1. példa 11,5 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-ü)-ecetsav és 12,9 g 3-acetoxi-7-amino-2-terc-butoxik.arbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo- 5 [4,2,0]okt-2-én 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 9,20 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakciókeveréket 20 -on 30 percig keverjük, majd a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékhez 300 ml etilacetátot 10 adunk. A szerves fázist 1000 ml vízzel mossuk, majd 500 ml 1%-os citromsav-oldattal, 300 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és szűréssel elválasztjuk. 15 A szüredéket 200 Torr nyomáson bepárolva, a kapott 26 g maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. 2000 ml 35 : 65 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálva és az oldatot bepárolva, 19 g 3-acetoximetil-7-[DL-a-2-terc-butoxikar- 20 bonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-terc-butoxi-karbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Az így kapott 19 g terméket 100 ml trifluorecetsavban feloldjuk, és az oldatot 20 -on 15 per- 25 cig állni hagyjuk, majd a trifluorecetsavat 1 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldva és az oldathoz 100 ml izopropilétert adva, csapadék keletkezik. Ezt a csapadékot szűrőn elválasztva szilárd-pépes alakban 14,6 g 30 3-acetoximetil-7-[DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4:ditiin- •• -2-il)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-trifluoracetátot kapunk. [á\l° = +29,2° ± 0,9° (c = 1, dimetilformamid). 3S Nátriumsója 143° felett bomlik. A 3-acetoximetil-7-amino-2-terc-butoxikarbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént R. J. Stedman [J. Med. Chem. 9, 444 (1966)] módszere 40 szeript állíthatjuk elő. A DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-ecetsavat a következő módon állítjuk elő: 45 9,55 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavnak 150 ml dimetilformamiddal és 17,6 ml trietilaminnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 14,3 g terc-butoxikarbonilazidot, és a reakciókeveréket 35 -on 3 napon át keverjük, mire homogén 50 oldat keletkezik. Ezután hozzáadunk 1000 ml vizet és 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, és 300 ml dietiléterrel kétszer mossuk. A vizes fázis pH-ját citromsawal 3-ra állítjuk be, és a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel 55 mosva és 400 ml acetonitrilből átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 12 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l é4-ditiin-2-il)-ecet savat kapunk. Olvadáspontja 205 (bomlik). 60 A tercTbutoxikarbonilazidot L. A. Carpino és munkatársai [Org. Synth., 44, 15 (1964)] módszere szerint állíthatjuk elő. A DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsavat a következő módon állítjuk elő: 65 150 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-eti] acetátot 1500 ml metanolban feloldunk, és az ol dathoz hozzáadunk 820 ml n nátriumkarbonát-olda tot. A reakciókeveréket 5 -on 16 óra hosszat álln hagyjuk, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. / maradékhoz 500 ml vizet adunk, és „Supercel"-ei átszűrjük. A kapott sárga szüredéket jégfürdőbei hűtve 600 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot aktív szénnel derítjük, szűréssé elválasztjuk, és a szüredék pH-ját tömény nátrium karbonát-oldattal 4,5-re állítjuk be. A kivált csapa dékot szűrőn elválasztva, fehér kristályok alakjábai 99 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsa vat kapunk. Olvadáspontja 260 (bomlik). A DL-o-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-etilace tatot a következő módon állítjuk elő: 171 g a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il) etilacetát 800 ml metanollal készült oldatához hoz záadunk 1600 ml 50%-os hangyasavat. A reakció keveréket 5 -on hűtjük, majd kis részletekben úg> adunk hozzá 135 g cinkport, hogy a hőmérséklel ne haladja meg a 28 -ot. A hozzáadás befejezés« után 5 -on 30 percig a keverést tovább folytatjuk majd a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson 1000 ml-re bepárol juk. A maradékot 200 ml metilénkloriddal kétszej mossuk, a vizes fázishoz hozzáadunk 1500 ml vi zet, és 500 ml metilénklorid jelenlétében nátrium karbonát-oldattal a pH-t 8,9-re állítjuk be. A szer ves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 500 ml metí lénkloriddal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és aktív szénnel derítjük. Szűrés után a szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, halványsárga olaj alakjában 150 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetátot kapunk. Az a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetátot a következő módon állítjuk elő: 655 g 2-hidroxiimino-4-(2-merkapto-etütio)-3-•oxo-etilbutirátot 22 g p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében 3500 ml toluolban szuszpendálunk. A reakciókeveréket 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, és a reakció során keletkezett vizet Dean-Stark készülék segítségével folyamatosan eltávolítjuk. A reakciókeveréket 60 -ra lehűtve, 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk. A kapott oldatot 700 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd 700 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktív szénnel derítjük. Szűrőn való elválasztás után a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 450 ml kloroform és 800 ml széntetraklorid elegyében feloldjuk. Az oldatot 16 óra hosszat 0 -on hűtve és a kivált kristályokat szűrőn elválasztva, fehér kristályok alakjában 173 g a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-etilacetátot kapunk. Olvadáspontja 142 . A 2-hidroxiimino-4-(2-merkapto-etiltio)-3-oxo-etilbutirátot a következő módon állíthatjuk elő: 900 ml etánditiol és 765 ml trietilamin 2500 ml kloroformmal készült oldatához a hőmérsékletet 20 -on tartva hozzáadunk 1050 g 4-klór-2-hidroxi-4