169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169920 4 tot, majd ezután az amino csoportot védő csoportot kell eltávolítani. Ha az aminocsoportot terc-butoxikarbonil-csoporttal és a savcsoportot terc-butilcsoporttal védjük, úgy hidrogénatommal való helyettesítésük egyetlen lépésben, savas közegben való reagáltatással történik. Előnyösen trifluorecetsavat használunk, és 20 C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Ilyen körülmények között az I általános képletű vegyületet trifluoracetátként kapjuk, és a vegyület aminocsoportját bármely olyan ismert módszerrel szabaddá tehetjük, amely a molekula többi részének befolyásolása nélkül egy aminnak sójából történő felszabadítására használható. Ha az aminocsoportot terc-butoxikarbonil-csoporttal és a savcsoportot 2,2,2-trifluoretil-csoporttal védjük, akkor először ezt az utóbbi csoportot helyettesítjük hidrogénatommal úgy, hogy ecetsavban cinkkel reagáltatjuk, majd ezután a terc-butoxikarbonil-csoportot helyettesítjük hidrogénatommal úgy, hogy savas közegben előnyösen trifluoracetáttal reagáltatjuk. Ilyen körülmények között az I általános képletű vegyületet trifluoracetátként kapjuk, és ebből a sóból a szabad amint a fent leírt körülmények között kaphatjuk. b) Ha az V általános képletben R2 a fenti II általános képletű csoportot képviseli, akkor a IV általános képletű sav és az V általános képletű cefalosporin-származék kondenzációját általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy kloroformban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, 0 és 40 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az aminocsoportot védő csoportot a fent leírt körülmények között távolítjuk el. c) Ha a IV általános képletű savat reakcióképes származéka alakjában alkalmazzuk, akkor különösen előnyös ezt savkloridként használni. Ilyen körülmények között a IV általános képletű savklorid hidrogénkloridját olyan V általános képletű cefalosporin-származékkal reagáltatjuk, amelynek képletében R2 a fenti jelentésű. Abban az esetben, ha R2 karboxilcsoportot jelent, akkor a savcsoportot nem szükséges védeni. A kondenzációt általában szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötőszer, például szerves nitrogénbázis, előnyösen piridin vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre, vagy szerves-vizes közegben alkalikus kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében -20 és +20 C közötti hőmérsékleten kondenzálunk. A IV általános képletű vegyületet a VI általános képletű észter - ebben a képletben A oxigén- vagy kénatomot és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent- elszappanosításával állíthatjuk elő, és az észtereknek a megfelelő savakká való elszappanosítására szokásosan használt körülmények között dolgozunk. Az elszappanosítandó észtert általában vizes-alkoholos közegben 0 és 50 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Előnyösen metil- vagy etilésztert alkalmazunk, és az elszappanosítási vizes-metanolos közegben, 5 C° körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A VI általános képletű észtert egy VII általános képletű oxim — ebben a képletben A és Rs a fenti jelentésűek — redukciójával állítjuk elő. Erre a célra általában vizes-szerves oldószerben, 5 például metanol, hangyasav és víz elegyében 0 és 25 C közötti hőmérsékleten cinket használunk. A VII általános képletű oximot egy VIII általános képletű vegyületnek - ebben a képletben A a fenti jelentésű - egy IX általános képletű ész-10 térrel — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű, és X halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — való reakciójával állítjuk elő, amikor is közbenső termékként X általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben A és R5 a fenti jelen-15 tésűek -. A VIII általános képletű vegyület és a IX általános képletű észter kondenzációja általában szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében 20 C 20 körüli hőmérsékleten megy végbe. A X általános képletű észternek a VII általános képletű oximmá való ciklizálását általában szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban, katalizátor, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében és 25 a reakció során keletkezett víz eltávolításával hajtjuk végre. A IX általános képletű észter M. Hatanaka és T.Ishimaru [J. Med. Chem., 16, 978 (1973)] módszere szerint állítható elő. 30 A IV általános képletű vegyület optikailag aktív alakjai kémiai módszerekkel vagy enzimes úton állíthatók elő. A IV általános képletű sav D-alakj át például úgy állítjuk elő, hogy a racém vegyületet szerves oldó-35 szerben, például alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban (+)-kámforszulfonsawal reagáltatjuk, és a D-alakban kapott sót átkristályosítjuk, majd a sóból a savat felszabadítjuk. A IV általános képletű sav L-alakját például úgy 40 állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű savat - ebben a képletben A a fent megadott jelentésű — enzimes úton szelektíven dezacetilezünk. A XI általános képletű sav racém alakját amino-acilázzal kezelve, a IV általános képletű sav 45 L-alakját és a XI általános képletű sav D-alakját kapjuk. A szelektív dezacetilezést előnyösen Aspergillus amino-acilázzal, 8 pH-nál 37 C -on hajtjuk végre. A XI általános képletű savat az alábbi eljárások 50 egyikével állíthatjuk elő: a) A IV általános képletű savat például acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel acetilezzük. b) A megfelelő észtert elszappanosítjuk, vagy 55 hidrolizáljuk. Előnyösen metil- vagy etilésztert használunk. A XI általános képletű sav metil- vagy etilészterét úgy állatjuk elő, hogy egy VIII általános 60 képletű vegyületet egy XII általános képletű észterrel - ebben a képletben Y halogénatomot, előnyösen brómatomot és R6 metil- vagy etilcsoportot jelent — közbenső vegyületként egy XIII általános képletű vegyületen át - ebben a képletben A 65 és R6 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. 2
