169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 16" 19 16 Elemzési eredmények a C13H20O3N2S képlet (molekulasúly = 284,31) alapján: számított: C = 54,92%, H = 7,09%, N = 9,85%, S =11,25%, 5 talált: • C = 55,1%, H = 7,0%, N = 9,8%, S =11,4%. Infravörös spektrum kloroformban felvéve: 0-laktámra jellemző sáv 1779 cm-1 -nél, konjugált 10 észter kötésre jellemző sáv 1718 cm"1 -nél és NH-csoportra jellemző sávok 3404 és 3333 cm"1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: inflexió mintegy 255 nm-nél 15 E}1m =207 • maximum 271 nm-nél El1m = 231 (e = 6600) etanol és 0,1 n sósav elegyében felvéve: maximum 257 nm-nél 20 El1m = 217(e = 6200). b) lépés DL-cisz-7-Amino-3-etil-cef-3-em-4--karbonsavas terc-butilészter rezolválása 25 2,84 g DL-cisz-7-Amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter és l,65g D^-^-borkősav 8 cm3 metanollal készült elegyét 60 C -ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, és 30 hőmérsékletét 10 percen át 18 C -on tartjuk. Ezután az elegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot metanol és éter 1 :1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk, és megszárítjuk. A kapott anyagot nátrium-hidrogén-karbonát 10%-os vizes ol- 35 datából 25 cm3 és 15 cm 3 metilén-klorid elegyével felvesszük, a kapott elegyet keverjük, majd a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a szerves fá- 40 zist bepároljuk. A kapott maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot vákuumban szűrjük, és így 1,19 g L-(+)cisz-7-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter enantiomert kapunk színtelen kristályok formájában. A termék kloroform- 45 ban jól, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 120 C°. Fajlagos forgatóképessége [a&0= + 74°± ±2,5° (0,5%-os kloroformos oldatban mérve). A rezolválás során kapott anyalúg betöményítése, és a . megmaradt tartarát elbontása útján 1,02 g D<-)- 50 -enantiomert kapunk, melynek olvadáspontja 118—120 C°. Fajlagos forgatóképessége [a]" = -67* ± 3° (0,5%os kloroformos oldatban mérve). 4. példa DL-cisz-7-Amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 60 Az 1. példában ismertetett módon előállított DL-cisz-7 -tr it fl-arnino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészterből 527 mg és 10 cm3 nitro-metán elegyét 0C°-ra hűtjük, az elegyben 15 percen át 65 sósavgázt áramoltatunk keresztül, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot éterrel felvesszük, az éteres elegyet vákuumban szűrjük, a vákuumban végzett szűrés során elkülönített terméket 1 cm3 vízben feloldjuk, a vizes oldathoz addig adunk piridint, míg annak pH-ja 4 nem lesz, majd az így kapott elegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot vízzel, majd aceton és éter elegyével mossuk, és megszárítjuk. így 185 mg DL-cisz-7-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék gyengén oldódik vízben és etanolban, míg éterben és acetonban nem oldódik. Olvadáspontja 250 C -nál magasabb. Elemzési eredmények a C9 Hi 2 03N 2 S képlet (molekulasúly - 228,20) alapján: számított: C =47,37%, H = 5,30%, N =12,28%, S =14,02%,* talált: C =47,3%, H = 5,3%, N =12,3%, S =13,9%. Infravörös spektrum nujolban felvéve: 0-laktámra jellemző sáv 1798 cm-1 -nél, C=C kötésre jellemző sáv 1647 cm -nél és —COO csoportra jellemző sáv 1620 cm-1 -nél. Ultraibolya spektrum etanol és 0,1 n sósav elegyében felvéve: maximum 250-251 nm-nél Ej^m = 247 (e = 5600) inflexió mintegy 265 nm-nél E{*m = 226. 5. példa cisz-7-Amino-3-izopropil-cef-3-em-4--karbonsavas terc-butilészter előállítása a) lépés DL-cisz-7-Amino-3-izopropil-cef-3--em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása A 2. példában ismertetett módon előállított DL-cisz-7 -tritil-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészterből 7,57 g-ot feloldunk 14 cm3 kloroform, 8,4 cm3 metanol és 2,8 cm 3 10 n etanolos sósav-oldat elegyében, majd a kapott elegyet 20 percen át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 84 cm3 étert adunk, az elegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített kristályókat éterrel mossuk, és szárítjuk. így 4,6 g DL-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter-hidrokloridot kapunk. 20 cm3 metilén-klorid és 25 cm 3 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyéhez keverés közben a fenti módon kapott hidrokloridból 3 g-ot keverünk, majd a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szűrjük, a szűrőt metilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 2,54 g DL-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk színtelen kristályok formájában. A termék alkoholokban jól 8
