169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169919 13 14 11,1 g-ot feloldunk 140 cm 3 kloroform és 10,8 cm3 trietil-amin elegyében, majd a kapott oldatot -50C°-ra hűtjük. Ezután az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 10,7 g tritil•klorid 70 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk, és az elegyet 30 percen át -50 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 170 cm3 metanolban feloldjuk, az oldathoz 21,5 cm3 2n sósavat adunk, 15 percen át 0C°-on keverjük és vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot metanollal, majd izopropil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 9,1 g 2-(a-karboxi-a-tritil-amino- metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazint (treo izomer) kapunk színtelen kristályok formájában. A termék kloroformban jól, etanolban alig, míg vízben nem oldódik. A termék olvadáspontja mintegy 180 C° (bomlik). Elemzési eredmények a C33H38O4N2S képlet (molekulasúly = 558,75): számított: C =70,94%, H = 6,86%, N = 5,01%, S =5,73%. talált: C =71,0%, H =6,7%, N = 4,8%, S = 5,9%. Infravörös spektrum nujolban felvéve: C=0-csoportra, szabad és kötésben levő NH-csoportra jellemző és aromás sávok. Ultraibolya spektrum etanol és dioxán elegyében felvéve: inflexió mintegy 227-nm-nél E}fm = 269 maximum 264nm-nél EÍlm =55 maximum 273 nm-nél ^1 cm " D;> maximum 287 nm-nél E}^m =56(e=3,130). b) lépés DL-cisz-7-Tritil-amino-3-izopropü-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása Az a) lépésben kapott treo izomerből 14,9 g-ot 15 cm3 kloroformmal és 1500 cm 3 nitro-metánnal elegyítünk, majd a kapott elegyet 0 C°-ra lehűtjük, és az elegyhez 6,4 g diciklohexU-karbodiimid 52 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, az elegyhez 27 cm3 piridint adunk, és az elegyet 15 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az elegyből az oldhatatlan anyagokat vákuumban kiszűrjük, a kiszűrt oldhatatlan anyagot Sterrel átmossuk, és az egyesített szűrleteket szászra pároljuk. A bepárlási maradékot 60 cm3 meüén-kloríddal felvesszük, a kapott oldatot ismétel:en vákuumban szűrjük, és a szűrletet szárazra >epároljuk. Az így kapott terméket 95 cm3 etanolal szuszpendáljuk, a szuszpenziót szobahőmérékleten 15 percen át, majd lehűtve ismét 15 perien át keverjük, vákuumban szűrjük, az elkülöníett csapadékot etanollal, majd petroléterrel mosuk és szárítjuk. így 8,3 g DL-cisz-7-tritil-amino-3--izopropÍ-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk. Elemzési célokra a kapott termékből 13,6 g-ot 41 cm3 metilén-kloridban feloldunk, a kapott olda-5 tot szűrjük, a szűrlethez 200 cm3 etanolt adunk, a kapott elegyet kis térfogatra betöményítjük, a betöményített elegyet vákuumbán szűrjük, az elkülönített csapadékot etanollal, majd petroléterrel mossuk és szárítjuk. így 12,5 g tiszta terméket 10 kapunk. A termék színtelen kristályai kloroformban jól, etanolban gyengén, míg vízben nem oldódnak. A termék olvadáspontja 227 C°. Elemzési eredmények a C33 H3 6 0 3 N 2 S képlet 15 (molekulasúly = 540,74) alapján: számított: C = 73,31%, H = 6,71%, N = 5,18%, S =5,92%, talált: C =73,1%, H = 6,7%, 20 N = 5,1%, S =5,7%. Infravörös spektrum kloroformban felvéve: /J-laktámra jellemző sáv 1773cm-1 -nél, konjugált észter kötésre jellemző sáv 1721 cm_1 -nél, aromás 25 sávok és C=C kötésre jellemző sávok 1653, 1616 ésl597cm"1 -nél. V Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: <• inflexió mintegy 228 nm-nél 30 Ei cm = 297 maximum 263 nm-nél El1m = 121 (e = 6550). 35 3. példa cisz-7-Amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása 40 a) lépés DL-cisz-7-Amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása Az 1. példában ismertetett módon előállított 45 DL-cisz-7-tritil-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészterből 10,5.g-ot feloldunk 20 cm3 kloroformban, a kapott oldathoz 10 cm3 metanolt adunk, az elegyet gyengén hűtjük, és az elegyhez 4 cm3 10 n etanolos sósav-oldatot adunk, majd a 50 reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 120 cm3 étert adunk, az elegyet 10 percen át keverjük, majd vákuumban szűrjük, és az elkülönített hidroklorid-csapadékot éterrel mossuk, végül szárítjuk. A ka-55 pott DL-cisz-7-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészterből 3,5 g-ot elegyítünk keverés közben 15 cm3 metilén-kloriddal és nátrium-hidrogén•karbonát telített vizes oldatából 15cm3 -rel, majd a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist magné-60 zium-szulfát felett megszárítjuk, és szárazra bepároljuk, így 2,93 g DL-cisz-7-amino-3-etil-cef-3-em-4-•karbonsavas terc-butilésztert kapunk színtelen kristályok • formájában. A termék metanolban és etanolban jól, éterben gyengén, míg vízben nem ol-65 dódik. Olvadáspontja 95 C . 7
