169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169919 8 ten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Az izobutilén feleslegének ledesztillálása után a maradékhoz metjlén-kloridot adunk, és a kénsav feleslegét vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a kapott szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószer maximum 30 C -on végzett eltávolítása után 41 g 3-etil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilésztert etanolban és benzolban jól, míg vízben gyengén oldódik. Ultraibolya spektrum etanolban: Maximum 225 nm-nél Ei*cm = 287. C) 3-Izopropil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter a) lépés: 2-klór-2,3-epoxi-3-izopropil-vajsavas terc-butilészter 95 g metil-izopropil-ketont és 185 g diklór-ecetsavas terc-butilésztert tartalmazó elegyet rázás közben közömbös gázatmoszférában —20 C -ra lehűlünk, majd ezen a hőmérsékleten az elegyhez 122 g kálium-terc-butilát 720 cm3 tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, 2 órán át keverjük, majd jéggel hűtött vízbe öntjük, tovább keverjük, és a szerves fázist elkülönítjük. Az így kapott szerves fázist nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd növényi eredetű aktív szénen keresztül bocsátjuk a víz tökéletes eltávolítására. így 230,4 g 2-klór-2,3-epoxi-3-izopropü-vajsavas terc•butilésztert kapunk színtelen folyadék formájában. A termék az általánosan használt szerves oldószerekben jól, míg vízben nem oldódik. Elemzési eredmények a C11H19O3CI képlet alapján: 10 15 20 25 30 35 tett petroléteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a petrolétert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 84,6 g 3-izopropil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilésztert kapunk sárga folyadék formájában, mely az általában használt szerves oldószerekben jól, míg vízben nem oldódik. Ultraibolya spektrum etanolban: Maximum 225 nm-nél Ei1m = 302 (e = 6000). D) 2-(a-Karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3--tiazin (treo izomer) előállítására a) lépés 2-(a-Metoxi-karbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazin (treo izomer) előállítása Összekeverünk 11,35 g, a B) példában kapott 3-etil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilésztert, 55 cm3 etanolt és az A) példában ismertetett módon előállított metil-ftálimido-malonál-aldehidát tioaminál-hidrokloridjából (treo-izomer) 26 grammot. A kapott elegyet -10 C -ra hűtjük, majd 6,65 cm3 piridint adunk az elegyhez, és 3 órán át keverjük, ezt követően szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután az elegyhez 26 cm3 vizet adunk, 0 C -ra hűtjük, egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban szűrjük, a kapott csapadékot 20%-os vizes etanol-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson 50 C -on szárítjuk. így 18,85 g 2-(a-metoxi-karbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5»etü-2,3-dihidro-l ,3-tiazint (treo-izomer) kapunk sárga kristályok formájában. A termék metilén-kloridban jól, etanolban gyengén, míg vízben nem oldódfc. Olvadáspontja 140-142 C°. Elemzési eredmények^ C^r^gOeNjS képlet (molekulasúly = 446,51) alajgán: számított: C =56,29%, Cl = 15,10%, H =8,16%, számított: C =59,18%, H =5,87%, talált: C =56,20%, Cl = 15,60%: H = 8,30%, talált: 45 N = 6,27%, C =58,9%, N = 6,2%, , S =7,18%, H = 5,6%, S =6,9%. Molekulasúly: 234,725. Infravörös spektrum: >C=0 sáv 1748 cnT Abszorpciós régió >C—0-C< b) lépés: 3-Izopropil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter 50 1,15 liter hexametil-foszforsavtriamidban feloldunk 117,5 g, az a) lépésben ismertetett módon előállított 2-klór-2,3-epoxi-3-izopropil-vajsavas terc- 55 -butilésztert és 18^5 g lítium-karbonátot, majd a kapott oldatot 5 C -ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában 118 g vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd nitrogén- 60 atmoszférában 48 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 500 cm3 desztillált vizet adunk, majd az elegyet 9 :1 arányú víz-petroléter elegyet tartalmazó választótölcsérbe öntjük, a vizes fázist dekantáljuk, és petroléterrel extraháhuk. Az egyesi- 65 Infravörös spektrum kloroformban felvéve: ftálimidre jellemző sávok 1776 és 1721 cm-1 -néh konjugált észterre jellemző sáv 1721 cm-I -nél és a nitrogén 0-helyzetében levő észterre jellemző sáv 1748cm_1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 217-nm-nél Ei^m = 971 (e = 43 500) inflexió mintegy 238 nm-nél Ei1m = 271 maximum 290 nm-nél E{%m = 122 (e = 5400).b) lépés 2-{a-Metoxi-karbonil-a-amino-ajetil)-4-teie4Hjtoxi-karboijil-5-etil-2,3-dihidro-1,3-tiazin (treo-rzomer) előállítása Az a) lépésben kapott termékből 4,46 g-ot és 5,5 era 3, 2 mólos hMrazin-hidrát-oldatot dimetil-for-4
