169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169919 10 mamidban 0—5 C -on összekeverünk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, Ezután az elegyhez 50 cm3 étert és 3 cm 3 ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet 45 percen át állni hagyjuk, vákuumban szűrjük és az elkülönített terméket éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és súlyállandóságig bepároljuk. így 3,3 g 2-(a-metoxi-karbonü-a-ammo-metil)-4-terc-butoxi-karbonü-5-etil-2,3-dihidro-l ,3-tiazint (treo-izomer) kapunk. c) lépés 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4--terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3--dihidro-1,3-tiazin (treo-izomer) előállítása A b) lépésben kapott terméket 10 cm3 acetonban feloldjuk, a kapott oldatot 0C -ra lehűtjük, majd nitrogénatmoszférában és keverés közben az oldathoz 10 cm3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 15 percen át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 0,75 cm3 ecetsavat adunk, szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot aceton és víz 50-50%-os elegyével, majd acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson 40 C°-on szárítjuk. így 1,715 g 2-(a-karboxi-a-amino-metü)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etü-2,3-dihidro-l ,3-tiazint (treo-izomer) kapunk okkersárga kristályok formájában. A termék gyengén oldódik vízben, acetonban és etanolban. Olvadáspontja 190C°-nál magasabb. Elemzési eredmények a C13H22O4N2S képlet (molekulasúly1 302,40) alapján: számított: C =51,60%, H = 7,33%, N « 9,27%, S =10,60%, talált: C =51,4%, H = 7,2%, N = 9,1%, S =10,7%. Infravörös spektrum nujolban felvéve: abszorpciós régió OH/NH karbonil-csoportra jellemző sávok 1733—1715 cm-1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban: Maximum 280 nm-nél Ei cm lu/ E) 2-(a-Karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3--tiazin (treo-izomer) előállítása a) lépés 2-(a-Metoxi-karbonil-«-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazin (treo és eritro izomer) előállítása A C). példában ismertetett módon előállított 3 -izopropil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészterből feloldunk 84,4 g-ot 420 cm3 etanolban, a kapott oldatot -20 C0 rra hűtjük, és az A) példában ismertetett módon előállított metil-ftálimido-malonál-aldehidát tioaminál-hidrokloridjából 95 grammot adunk hozzá (treo és eritro izomer). A kapott elegyhez a hőmérsékletet -20 C -on tartva piridin etanollal készült oldatát (40 cm3 piridin 100 cm 3 etanolban) adjuk, az így kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 80 cm3 vi-5 zet adunk hozzá. Az elegyet ezután 45 percen át jeges hűtővel hűtjük, majd vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot etanol és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd petroléterrel feliszapoljuk és" megszáradni hagyjuk. így 108,1 g 2-(a-metoxi-kar-10 bonil-aítálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo és eritro izomer) kapunk, melyet a következő lépésben feldolgozunk. b) lépés 2-(a-Metoxi-karbonil-a-amino-metil)-15 -4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3--dihidro-1,3-tiazin (treo és eritro izomer) előállítása Az a) lépésben kapott termékből 46,1 g-ot fel-20 oldunk 46 cm3 kloroformban, a kapott oldatot 0C -ra hűtjük, majd nitrogénatmoszférában keverés közben 55 cm3 2 mólos dimetil-formamiddal készült hidrazin-hidrát-oldatot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük a kapott 25 elegyet. Ezután az elegyhez 600 cm3 étert és 30 cm3 ecetsavat adunk, majd egy órán át állni hagyjuk, és szűrjük. A kapott szürletet éterrel átmossuk, majd a szűriethez nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatából 400 cm3 -t adunk, és 30 10 percen át keverjük, majd a vizes fázist dekántáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, a mosóvizet éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztÉáljuk. így 2-(a-met-35 oxi-karbonil-a-amino-metÍ)>4-terc-butoxi-karbonil-5--izopropil-2,3-dihidro-l ,3-tiazint kapunk treo és eritro izomerjeinek elegye formájában. c) lépés 2-(a-Karboxi>«-amHi®-metil)4-terc-40 -butoxi-karbonil-5-izopropil-2v3-dihidro-1,3-tiazin (treo izomer) előállítása A b) lépésben kapott termék treo és eritro izomerjeinek elegyét keverés közben és nitrogén 45 atmoszférában feloldjuk 100 cm3 acetonban, majd a kapott oldatot 0C°-ra hűtjük, az oldathoz 100 cm3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 20 percen át állni Hagyjuk. Ezután az elegyhez 6,3 cm3 ecetsavat adunk, majd egy 50 órán keresztül keverjük, és vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot éterrel feliszapoljuk, vákuumban szűrjük és szárítjuk. Ezután a csapadékot aprítjuk, acetonnal, majd éterrel feliszapoljuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 13,2g 2-(a-karboxi-a-ami-55 no-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazint (treo-izomer) kapunk, sárgásfehér kristályok formájában. A termék vízben és etanolban gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja 150 C° (bomlik). 60 Elemzési eredmények a CM H 2 40 4 N 2 S képlet (molekulasúly = 316,42) alapján: számított: C =53,15%, H = 7,65%, N = 8,86%, S = 10,12%, talált: C = 52,9%, H = 7,6%, «5 N = 9,2%, S = 9,9%. 5
