169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169919 6 Az V általános képletű vegyület -COOR3 csoportját ezután szelektív elszappanosításnak vetjük alá, az elszappanosításhoz bázÜcus anyagként előnyösen nátrium-hidroxidot használva, de használható kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, valamint 5 alkálifém-karbonátok, így péládul a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát is. Az elszappanosítási melegítés nélkül, hideg reakcióelegyben végezzük, amikor is IV általános képletű vegyületeket kapunk. 10 Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok szintetikus 7-aeilamido-cef-3-em-4-karbonsav-szarmazékok előállításában hasznosíthatók. A találmányt közelebbről az alábbi 15 kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Kiindulási vegyületek előállítása A) Metil-ftálimido-malonál-aldehidát 20 tioaminálja 400 cm3 , -10C°-ra lehűtött nitro-metánban feloldunk 12 g kénhidrogént, 8g sósavgázt és 50 g 2-ftálimido-3-amino-akrilsavas metilésztert (az utób- 25 bit az 1 469 529 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő), majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vákuumban szűrjük, és az elkülönített csapadékot nitro-metán és éter 1:1 30 arányú elegy ével mossuk, majd megszárítjuk. így a Cím szerinti vegyület hidrokloridjából 17,1 g-ot kapunk (treo izomer). Az anyalúgot további három órán át állni hagyjuk, amikor is 3,6 g termék különíthető el. Ezt követően az anyalúgot 35 -10 C -ra lehűtjük, az anyalúghoz 4g sósavgázt és 6g kénhidrogént adunk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. így 18,6 g termék különíthető el. Végül az anyalúgot további 3 napon át állni hagyjuk, amikor is 3,2 g eritro izomer 40 különíthető el. összhozam: 42,5 g. A termék kristályai színtelenek, vízben jól, etanolban és metanolban alig, míg éterben és kloroformban nem oldódnak. A kristályok olvadáspontja mintegy 180 C° (a termék bomlik). 45 B) 3-Etil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter a) lépés 3-Etil-2-hidroxi-3-butén-nitril 50 100 cm3 dimetil-formamidban feloldunk 49 g nátrium-cknidot, majd nitrogén atmoszférában -10 C°-on a kapott oldathoz 42 g 2-etil-2-propenal (előállítását lásd Grenn, M. B., J. Chem. Soc. 1957, 55 3262), 50 cm3 dimetil-formamid és 65 cm 3 ecetsav elegyét adjuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 600 cm3 izöpropilétert adunk. A képződött nátrium-acetátot vákuumban kiszűrjük, és izopro- 60 piléterrel mossuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 53 g 3-etil-2-hidroxi-3-butén-nitrilt kapunk halványsárga olajos anyag formájában, 65 mely éterben és metilén-kloridban jól, míg vízben gyengén oldódik. Infravörös spektrum: OH-sáv -3579 cm-1 -nél, míg >C=0 kötésre jellemző sáv 1651 cm"1 -nél. b) lépés 3-Etil-2-hidroxi-3-buténsavas etilészter Előzetesen 0 C -ra lehűtött, sósavgázzal telített etilalkoholból 35 cm3 -hez 31 g, az a) lépésben kapott terméket keverünk. Az elegyet ezután 1 órán át 0 C -on tartjuk, majd a képződött csapadékot elkülönítjük, 350 cm3 éterrel feliszapoljuk, vákuumban szűrjük és végül éterrel mossuk. így szárítás után 9,7 g terméket kapunk, melyet ezt követően 20 cm3 vízben feloldunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a vizes elegyet nátrium-kloriddal telítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 7,8 g 3-etil-2--hidroxi-3-buténsavas etilésztert kapunk színtelen folyadék formájában, mely éterben, metilén-kloridban és alkoholokban jól, míg vízben gyengén oldódik. Infravörös spektrum: Észterkötésre jellemző sáv 1728 cm-1 -nél, >C=0 kötésre jellemző sáv 1651 cm_1 -nél és hidroxil-csoportra jellemző sáv 3591 cm"1 -nél. c) lépés 3-Etil-2-oxo-3-buténsavas etilészter 65 cm3 metilén-kloridban feloldunk 3,2 g, a b) lépésben kapott 3-etil-2-hidroxi-3-buténsavas etilésztert, majd a kapott oldathoz 16 g mangán(IV)oxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 3 g 3-etil-2-oxo-3-buténsavas etilésztert kapunk színtelen folyadék formájában, mely éterben és alkoholokban jól, míg vízben gyengén oldódik. Ultraibolya spektrum etanolban: Maximum 225 nm-nél E^m =494. d) lépés 3-Etil-2-oxo-3-buténsavas ^ terc-butilészter 360 cm3 , 9 :1 arányú dioxán-víz elegyben feloldunk 33 g, a c) lépésben előállított 3-etil-2-oxo-3--buténsavas etilésztert, majd a kapott oldathoz 1 óra leforgása alatt 95 cm 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Az adagolás befejeztével az oldószert ledesztilláljuk, a kristályos maradékot dioxánnal felvesszük, vákuumban szűrjük és csökkentett nyomáson addig szárítjuk, míg súlya állandó marad. Az így kapott, 39,5 g súlynyi termékhez 700 cm3 kondenzált izobutilént, majd Cl 3 -50 C-on nitrogénatmoszférában lassan 14 cm koncentrált kénsavat adunk, és az elegyet légmentes edényben keverés közben szobahőmérsékle-3
