169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169919 4 valamilyen szulfoxidban, továbbá acetonban vagy acetonitrilben, valamint tercier amin, így például piridin, kollidin vagy valamilyen dialkil-anilin jelenlétében végezzük, a reakcióelegy adott esetben további oldószerként metilén-kloridot vagy kloroformot is tartalmazhat. A II általános képletű vegyületek I' általános képletű vegyületekké alakításához enyhén savas közegben használt sav lehet ásványi vagy szerves sav, így például híg sósav vagy ecetsav, a reakcióelegy tartalmazhat szerves oldószert, így például nitro-metánt, kloroformot, metilén-kloridot vagy metanolt is. Az F általános képletű vegyületek I" általános képletű vegyületekké alakításához előnyösen valamilyen redukálószert, így például a cink-ecetsav rendszert használjuk hidrogenolízist kifejtő szerként, míg savas hidrolizálószerként sósav ecetsavval alkotott elegyét használjuk. A fenti átalakításhoz előnyösnek bizonyul olyan savas hidrolizálószer használata is, mint a trifluor-ecetsav. Ha a II általános képletű vegyületeket erélyesebb körülmények között alakítjuk I általános képletű vegyületekké (vagyis I" általános képletű vegyületekké), akkor savként sósavgázt, hidrogén-fluoridot vagy trifluor-ecetsavat alkalmazunk, és a reagáltatást szerves oldószerben, így például nitro-metánban, kloroformban, metilén-kloridban vagy metanolban végezzük. ' Az F és I" általános képletű vegyületek kívánt esetben végzett rezolválása végezhető valamilyen optikailag aktív karbon- vagy szulfonsawal, így például borkősawal, dibenzol-borkősawal, kámfor-szulfonsawal vagy glutaminsawal végzett sóképzés, majd az így kapott sók ásványi bázissal, így például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy szerves bázissal, így tercier aminnal, például trietil-aminnal végzett elbontása útján. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületeket az alábbi, többlépéses eljárásban állítjuk elő: Először valamely IX általános képletű a-halogén-epoxid-származékot - ahol Rí és R'2 jelentése a fenti, míg Hal klór- . vagy brómatomot jelent — dehidrohalogénezőszerrel reagáltatunk, amikor is VIII általános képletű vegyületeket - ahol Rj és R2 jelentése a fenti — kapunk. A IX általános képletű vegyületek Darzens, CR. [Acad. Sei., 151, 203 és 883 (1910)] módszerével analóg módon állíthatók elő. A IX általános képletű vegyületek dehidrohalogénezésére előnyösen lítium-bromidot vagy ezüst-nitrátot használunk, de használhatók más Utiumsók, így lítium-klorid vagy lítium-acetát, más ezüstsók, így ezüst-perklorát vagy ezüst-acetát is, továbbá 0,0-dimetil-ditiofoszfát-trimetil-aminsó vagy Lewis-savak, így bór-trifluorid vagy alumínium-klorid. A reagáltatáshoz szerves oldószert használunk, előnyösen olyan szerves oldószert, mely a reakciótermékeket oldja. így használható például hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy tetrahidrofurán. A VIII általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az 1 101 961 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon. 5 Ezután a VIII általános képletű vegyületeket a VII általános képletű tioaminálokkal - ahol Z jelentése adott esetben előnyösen fenilcsoporttal szubsztituált gyűrűs imidocsoport, célszerűen ftálimidocsoport vagy benzoilamino- vagy tiobenzoil-10 aminocsoport, R3 1—10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy 7—15 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoportot jelent, X - jelentése pedig halogenid-, szulfát- vagy szulfonátanion - kondenzáljuk gyengén bázikus ter-15 cier amin jelenlétében. A VII általános képletű tioaminálok előállíthatók a 2 130 800 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon. E szaba-20, dalmi leírásban ismertetett eljárás szerinti egy X általános képletű enamint — ahol Z és R3 jelentése a fenti - kénhidrogénnel reagáltatunk egy HX általános képletű sav - ahol X jelentése a fenti -jelenlétében, és így kapjuk a kívánt VII általános 25 képletű vegyületet. A X általános képletű enaminok az 1 469 529 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. A VII általános képletű tioaminálok és a VIII 30 általános képletű 0-metilén-a-oxo-karbonsavészterek kondenzálása során használható gyengén bázikus tercier amin előnyösen piridin vagy trietil-amin, de használhatók más tercier aminők, így például kinolin, pikolin, vagy kollidin is. 35 A VIII és a VII általános képletű vegyületek kondenzálása során a VI általános képletű vegyületek - ahol Z, R3, Rí és R' 2 jelentése a fenti -képződnek, mely vegyületek Z csoportját a kon-40 denzálást követően elbontjuk, vagyis V általános képletű vegyületekké - ahol R!, R'2 és R 3 jelentése a fenti — konvertáljuk őket. Ha Z jelentése adott esetben előnyösen fenilcsoporttal szubsztituált gyűrűs imidocsoport, az említett csoport le-45 bontását előnyösen hidrazint használva végezzük, míg ha Z jelentése benzoilamirTo- vagy tiobenzoilaminocsoport, akkor a vegyületeket előnyösen hidrogenolízisnek vetjük alá katalizátor, így például platina vagy palládium jelenlétében. Az utóbbi 50 esetben végezhető először alkilezés, amikor a ketovagy tioketo funkciós csoportot alkilezőszerrel, így alkil-szulfáttal vagy Meerwein-reagenssel átalakítjuk, és így a megfelelő iminoétert vagy tioiminoétert kapjuk, majd az utóbbi vegyületeket ásványi vagy 55 szerves sav, így például hígított sósav vagy ecetsav használatával elhidrolizáljuk. A VI általános képletű vegyületek V általános képletű vegyületekké konvertálása során V általános képletű közbenső termékek képződnek, melyeket savas kezeléssel dehid-60 ratálunk, és így kapjuk a V általános képletű vegyületeket. A dehidratáláshoz előnyösen használható a sósav, de használhatók más ásványi savak, így a kénsav vagy a hidrogénbromid, valamint szerves savak, így például a p-toluol-szulfonsav vagy 65 a trifluor-ecetsav is. 2
