169918. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás acetoximetil-piridinek előállítására
7 169918 8 don készített nyers, oldószermentesített 2-metil-6--acetoximetil-piridint jégecetban oldjuk, majd hidrogénperoxiddal N-oxiddá alakítjuk. Az Noxid képzés befejeztével, mely ebben az esetben lényegesen gyorsabban lejátszódó folyamat, a felhasznált hid- 5 rogénperoxid és a keletkezett perecetsav feleslegét a már leírt módon elbontjuk és a jégecetes oldatot körülbelül 70% szárazanyag tartalomig betöményítjük. A jégecetes oldat közelítőleg azonos mennyiségben tartalmazza a 2-metil-6-acetoximetil-piridint 10 és a 2-metil-6-hidroximetil-piridin-Noxidot. A jégecetes reakció-elegyet a már leirt módon ecetsavanbidriddel reagáltatjuk és feldolgozzuk. A vízreöntéskor ebben az esetben is válik ki szennyező termék, melyet a vizes ecetsavas oldatból kiszűrünk 15 és -a 2,6-diacetoximetil-piridint kloroformmal extraháljuk. Az oldószermentesítés után visszamaradt nyers 2,6-diacetoximetil-piridint 89,7%-os kitermeléssel nyerjük. A termék gázkromatográfiás analízis alapján 65—70% 2,6-diacetoximetil-piridint tar- 20 talmaz, 10—12% 3-acetoxi-2,6-dimetil-piridin, és körülbelül 20% egyéb diacetilezett 2,6-dimetil-piridin, főként 2-metil-6-diacetoxi-metilénpiridin mellett. A nyers 2,6-diacetoximetil-piridin minden további tisztítás nélkül felhasználható a gyógyászatilag érté- 25 kes karbaminsavas észterek előállítására. A találmány szerinti eljárás fő előnye az ismertekkel szemben, hogy a főterméket legjobban szennyező polimer melléktermékek mennyisége csökkent, ezek egyszerű szűréssel eltávolíthatók és 30 ezáltal elkerülhető az ipari méretekben veszélyes vákuumdesztillációs tisztítás, amely eddig ezen eljárás ipari megvalósítását lehetetlenné tette. A mono-és diacetoximetil-piridinnek a vizes-ecetsavas oldatból történő extrakciójával olyan tisztaságú anya- 35 goti sikerült izolálni, mely a további reakciólépésekber( minden külön tisztítás nélkül felhasználható. Ezáltal például a diacetoximetil-piridin, szemben a technika állásával, amely szerint a termék szintézise négy lépéses volt, és amelyben minimálisan két 40 vákuumdesztillációs tisztítás is szerepelt, gyakorlatilag egy lépésben előállítható. Az alkalmazott technológia egyszerűsége, mely csakis a találmány tárgyát képező felismerés alapján volt kidolgozható, lehetővé teszi ezen közbenső termékek nagyipari 45 méretekben való előállítását. ;. A találmány szerinti eljárását közelebbről az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy igényünkét azokra korlátoznánk. A példákban szereplő analitikai módszereket a 50 következőkben ismertetjük. . A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat Kieselgel—G rétegen kloroform: etilacetát 1 :1 futtatóelegyb.en jódgőzös előhívással végeztük. A gázkromatográfiás méréseket 1% OV-17 megosztó fo- 55 lyadékot tartalmazó Gas Chrom Q hordozóval töltött 2,4 m hosszú 3 mm belső átmérőjű szilanizált üvegoszlopon végeztük. A hőmérséklet a vizsgált anyagtól függően 100-200 C° között volt. A keletkezett fázistermékek és melléktermékek eltérő kon- 60 jugációs viszonyai, valamint a különböző szerkezetű vegyületek piridin-nitrogén báziserősségének változása lehetőséget nyújtott, az egyes anyagok külön-külön és egymás melletti szelektív UV-spektrofotometriás meghatározására. Az egyes termékek az 65 alábbi specifikus extinkciőt mutatták: E}^m =2,6--dimetil-piridin 315 (263 nm), 2,6-dimetil-piridin-N-oxid 649 (250 nm), 2-metil-6-acetoximetil-piridin 518 (269 nm), 3-acetoxi-2,6-dimetil-piridin 308 (367 nm), 2,6diacetoximetil-piridin 383 (269 nm), polimer termék 227 (350 nm). 1. példa 250 g (2,33 gmól) 2,6-dimetil-piridint 250 ml jégecetben oldunk, majd az oldatot 70C°-ra melegítjük. Ezután mintegy 30 perc alatt 250 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot adunk hozzá és a hőmérsékletet 70—80 C -on tartva az elegyet 4 óra hosszat keverjük. Ennek leteltével 5 perc alatt újabb 125 ml 30%-os vizes hidrogénperoxidot adagolunk a reakcióelegyhez, majd 6 órán át 70-80 C°-on tovább melegítjük. Az átalakulást vékonyrétegkromatográfiás vagy gázkromatográfiás módszenei ellenőrizzük. Ha a konverzió minimálisan 95%-os, a reakcióelegyet 85-90 C°-ra melegítjük, és óvatosan 4,5 ml 0,5 mólos réz(II)-szulfát és 4,5 ml 0,5 mólos vas(IH)-klorid vizes oldatának elegyét (bontó-elegy) csepegtetjük hozzá, melyet előzőleg jégecettel 25 ml-re hígítunk. A fémsó-oldatot olyan ütemben adagoljuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 100 C -ot ne haladja meg. A fémsóoldat beadagolása után a reakcióelegyet további egy órán át keverjük. Ha az oldat hidrogénperoxid tartalma 0,5 g/100 ml alá csökkent, az elegyet csökkentett nyomáson 440 ml-re bepároljuk, majd 125 ml jégecet hozzáadása után újból 440 ml-re besűrítjük. Ily módon mintegy 440 ml, 476 g súlyú körülbelül 60% 2,6-dimetil-piridin-N-oxidot tartalmazó ecetsavas oldatot kapunk, amely maximálisan 1—1,5% reagálatlan 2,6-dimetil-piridint és legfeljebb 2% vizet tartalmaz. A fenti módon nyert ecetsavas 2,6-dimetil-piridin-N-oxid oldatot 110—115 C-on 287 ml és az oldat víztartalmával ekvivalens mennyiségben ecetsavanhidridhez adagoljuk. Az adagolás ideje egy óra. A reakcióelegy — főként az adagolás elején- erősen melegszik. Az adagolást olyan ütemben kell végezni, hogy a hőmérséklet a 120C ot ne haladja meg, ugyanakkor legalább 105 C legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd az átalakulást vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. Ha a 2,6-dimetil-piridin-N-oxid teljes mennyiségében elreagált, az elegyet 60 C -ra hűtjük és csökkentett nyomáson mintegy 550 ml-re bepároljuk, majd 30 C alá hűtjük. A sűrítményt kétszeres térfogatú vízre öntjük, és az így kapott elegyet 25 g derítőszénnel és 12,5 g szűrőperlittel 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 4 x 250 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos fázisokat csökkentett nyomáson besűrítjük. Ily módon mintegy 350-360 g nyersterméket kapunk, kitermelés: 93,5%. A termék összetétele UV spektrofotometriás, gázkromatográfiás és titrimetriás módszerekkel körülbelül 80-85% 2-metil-6-acetoxi-metüpiridin, körülbelül 15-20% 3^acetoxi-metil-2,6-dimetil-piridin, 0-1% 2,6-dimetil-piridin és nyomokban ecetsav. 4
