169883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazol-származékok előállítására
5 169883 6 képletű karbonsavvá vagy alkohollá hidrolizálhatók, erre alkalmas hidrolizálószerrel, például valamely szervetlen bázissal vagy savval való kezelés útján. Az (I) általános képletű karbonsavak vagy észtereik a megfelelő (I) általános képletű amiddá is átalakít- 5 hatók ammóniával vagy valamely alkalmas primer vagy szekunder aminnal való reagáltatás útján. A kapott, R1 és/vagy R 2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkilezés útján a megfelelő, R1 és/vagy R 2 helyén 10 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatók. Az ilyen alkilezési reakciót célszerűen a benzoxazol-származék valamely alkálifém-származékának valamely alkil-halogeniddel, például metil- vagy etil-jodiddal való is reagáltatása útján folytatjuk le. Az R1 helyén hidrogén- vagy halogénatomot és R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók például oly módon 20 is, hogy a megfelelő, de R1 és R 2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely alkalmas halogénezőszerrel, például N-bróm-szukcinimiddel való reagáltatás útján halogénezzük. Az R1 helyén hidrogénatomot és R 2 25 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ezután például valamely alkohollal reagáltathatjuk és így az R2 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy pedig hidrolizálhatjuk az említett 30 vegyületeket és így a megfelelő hidroxil-vegyülethez jutunk. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek R2 helyén alkilaminocsoportot tartalmaznak, előállíthatók például a megfelelő, R2 helyén hidrogén- 35 atomot és R3 helyén például nitrilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből, a megfelelő aminnal való reagáltatás útján. Az ilyen módon kapott hidroxil- vagy aminovegyületek azután acilezhetők is. Az aminovegyületek esetében a 40 reakciókörülményektől függően monoacil- Vagy diacil-származékokat állíthatunk elő ilyen módon. Olyan esetekben, amikor a kívánt R4 és -CR 1 -~R2R 3 helyettesítőket tartalmazó (I) általános kép- 45 létű vegyületeknek a fent vázolt reakció-utakon történő előállítása -az említett helyettesítők természete folytán - valamilyen nehézséggel jár, oly módon járhatunk el, hogy valamely, R4 helyén • nem a kívánt csoportot tartalmazó (I) általános 50 képletű vegyületet állítunk elő és ennek oxazol-gyűrűjét felhasítjuk, hogy az X helyén hidrogénatomot és Y helyén H2N-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület keletkezzék (ez a hasítás például tömény sósavval, 150 C° körüli hőmérsék- 55 léten történhet), majd az így kapott (II) általános képletű közbenső terméket újból ciklizáljuk, a kívánt R4 csoportot szolgáltató ciklizálószer jelenlétében. Meg kell jegyezni, hogy a találmány körébe nem 60 csupán a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának teljes szintézis-menete tartozik, hanem á találmány kiterjed e szintézis egyes lépéseire és e lépések kombinációira is. 65 Amint ezt fentebb már említettük, az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű új vegyületek csekély toxikusság mellett igen előnyös analgetikus, lázcsökkentő és/vagy gyulladásgátló hatással rendelkeznek, az R2 helyén halogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 2-7 szénatomos aciloxicsoportot tartalmazó új vegyületek értékes kiindulási anyagok az ilyen farmakológiailag aktív vegyületek előállítására. Az új vegyületek említett farmakológiai hatásainak kimutatására végzett állatkísérletek során a hatóanyagokat általában 0,1 mg/kg és 250 mg/kg közötti adagolásban alkalmaztuk. Emberek gyógykezelésére e hatóanyagokat rendszerint 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közötti adagolásban alkalmazhatjuk, de egyes esetekben, a kezelendő személy állapotától függően, az orvos rendelése szerint az említett határok feletti vagy alatti adagolások is tekintetbe jöhetnek. Az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket a gyógyászatban enterális vagy parenterális úton alkalmazhatjuk, a gyógyászati alkalmazás céljaira a szokásos alakú gyógyszerkészítmények jönnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot legalább egyfajta, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik, az előállítás általában a hatóanyagnak a vivőanyaggal való összekeverése vagy hígítása és az így kapott elegy gyógyászati beadásra alkalmas alakba való hozatala útján történik. A vivőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony, a vivőanyagon kívül a készítmény segédanyagokat, például bevonószereket is tartalmazhat. Vivőanyagként például tejcukor, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácia-gyanta, kalcium-foszfát, folyékony paraffin, kakaóvaj, theobroma-olaj, alginátok, tragantgyanta, zselatin, metilcellulóz, polioxietilén-szorbitán->monolaurát, metil- vagy propil-hidroxi-benzoát, etil-cellulóz-acetát-ftalát, kisviszkozitású acetil-cellulóz-acetát, szilárd paraffin, ásványi vagy növényi viaszok, növényi gyanták, szilikonok, például folyékony polidimetil-sziloxán-gyanta, lágyított vagy lágyítatlan polivinil-klorid, lágyított polietilén-tereftalát, módosított kollagén, térhálósított hidrofil poliéter-gél, térhálósított polivinil-alkohol, térhálósított részlegesen hidrolizált polivinil-acetát és hasonlók alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagot általában 1—1000 mg, előnyösen 25-500 mg mennyiségben tartalmazhatják adagolási egységenként. Adagolási egységekként például tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, mikrokapszulák vagy végbélkúpok készíthetők, előállíthatunk azonban olyan, célszerűen a hatóanyagot lassú diffúzió útján felszabadító készítményeket is, amelyek a hatóanyagot valamely hajlékony, perforált polimer anyagba ágyazva tartalmazzák. Adagolási egységen általában olyan fizikailag különálló egységet értünk, amely a hatóanyagot valamely gyógyszerészeti vivőanyagba bekeverve és/vagy bezárva tartalmazza, a hatóanyag mennyisége egy ilyen egységben oly módon szabandó meg, hogy az 3
