169883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazol-származékok előállítására
7 169883 8 egyszeri gyógyászati beadásra szükséges hatóanyagmennyiség egy vagy néhány ilyen adagolási egység beadása útján legyen biztosítható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyagon és az említett vivőanyagokon és/vagy segédanyagokon kívül tartalmazhatnak még egy- vagy többféle további hatóanyagot is, ilyen kísérő hatóanyagként például az acetil-szalicilsav és ennek sói, a koffein, kodein-foszfát, továbbá az Egészségügyi Világszervezet által jóváhagyott szabad elnevezéssel fenilbutazon, paracetamol, dextroprópoxifen és indometacin néven ismert hatóanyagok jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket természetesen a szándékolt beadási módnak megfelelő alakban készíthetjük el. így például orális beadás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók készíthetők és használhatók, parenterális beadás céljaira injekció-oldatok és szuszpenziók, rektális beadás céljaira végbélkúpok, helyi alkalmazás céljaira pedig krémek, oldatok és kenőcsök jöhetnek tekintetbe. Az említett különféle készítményeket előállíthatjuk ismert módszerekkel olyan alakokban is, amelyek a hatóanyagot késleltetve vagy fokozatosan szabadítják fel és juttatják a szervezetbe. 1. példa a) 2-Bróm-2-[2-(p-klór-fenil)-5-benzoxazolil]-ecetsav-etilészter 16,5 g p-klór-benzimido-etiléter-hidroklorid és 12,53 g 3-amino: 4-hidroxi-fenil-ecetsav 75 ml metanollal készített szuszpenzióját 2 óra hosszat forraljuk visszafplyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(p-klór-fenil)-5-benzoxazolil-ecetsav 241-242 C°-on olvad. Elemzési adatok: számított: C =62,61%, H = 3,50%, N = 4,86%, talált: C =62,89%, H = 3,59%, N = 4,92%. 26 g fenti módon előállított 2-(p-klór-fenil)-5--benzoxazolil-ecetsav és 4,6 g p-toluolszulfonsav 156 ml vízmentes benzol és 78 ml abszolút etanol «legyével készített szuszpenzióját 28 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a kapott szilárd maradékot 2 liter etil-acetátban oldjuk és az oldatot 6 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárazra pároljuk, szilárd maradékként 24,1 g 2-[2-(p-klór-fenil)-5-benzoxazolÜ]-ecetsav-etilésztert kapunk, amely 133C°-on olvad. 19,68 g fenti módon kapott etilészter, 10 g N-bróm-szukcinimid és körülbelül 20 mg alfa-azo-izobutironitril 300 ml vízmentes szén-tetrakloriddal készített szuszpenzióját ibolyántúli fénnyel történő besugárzás közben 29 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő lehűlés után leszűrjük és a 5 szűrletet bepároljuk. Maradékként 27,4 g gyantaszerű terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. E nyers termék magmágneses rezonancia-színképe körülbelül 10mól% 2-bróm-2-[2-(p-klór-fenil)-5-benzoxazolil]-ecetsav-etÍlészter jelen-10 létét mutatja. 3,87 g fenti nyers brómvegyületet, továbbá 0,15 g N-bróm-szukcinimidet és kb. 20 mg álfa-azo-izobutironitrilt 50 ml vízmentes szén-tetrakloridban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót ibolyántúli 15 fénnyel történő besugárzás közben 21 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő lehűlés után leszűrjük, a szűfletet bepároljuk és így maradékként barna színű olajszerű terméket kapunk, amely 20 állás közben megszilárdul. Ezt a megszilárdult terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk, így 2,4 g barnás színű szilárd 2-bróm-2-[2-(p-klór-fenil)-5-benzoxazolilj-ecetsav-etilésztert kapunk, amely 81-82 C°on olvad. 25 Elemzési adatok: a Ci7 Hi 0 BrClNO 3 képlet alapján számított: C =51,73%, H= 3,31%, N = 3,54%, Br = 20,25%, 30 talált: C =51,45%, H = 3,29%, N = 3,50%, Br = 20,46%. • 2. példa 35 a) 2-Metoxi-2-[2-(p-klór-fenil)-5--benzoxazolilj-ecetsav-metilészter 0,23 g fém-nátriumot 60 ml vízmentes metanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 2,8 g 40 2-bróm-2-[2-(p-klór-fenil)-5-benzoxazolil]-ecetsav-etilészterhez. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 68 óra hosszat keverjük, majd vákuumban, 20 C° hőmérsékleten bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 50 ml vízben keverjük és a pH-értéket 45 jégecet hozzáadása útján 4-re állítjuk. Az így kapott szuszpenziót háromszor extraháljuk 75—75 ml éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, majd 3 x 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres 50 fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, 2,15 g gyantaszerű szilárd maradékot kapunk. 1 g ilyen terméket kromatografálással tisztítunk és így 0,4 g viaszos szilárd terméket kapunk, ezt szén-tetrakloridból, majd 40— 60 C° forráspont-55 -tartományú petroléterből átkristályosítjuk. így 100-105 C°-on olvadó szilárd anyagként kapjuk a fenti vegyületet. 3. példa 60 a) 2-Hidroxi-2-[2-(p-klór-fenil>5--benzoxazolilj-ecetsav 2-Bróm-2-[2<p-klór-fenil)-5-benzoxazolil]-ecetsav-65 -etilésztert a szokásos módon, nátrium-hidroxid-ol-4
