169876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására
169876 olajban) elegyítjük. A gázfejlődés befejeződése után 11 g 4-metilszulfonil-fluor-benzolt adunk hozzá és az oldatot 5 órán át 120 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után 1000 g jégre öntjük és kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített extraktokavízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolos sósavban felvesszük. A kiváló dihidrokloridot szűrjük és 20% vizet tartalmazó etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 9,3 g Nr -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N2 -[2-(4'-metil-szulfonil-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 231— 233 C°. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-trifluormetil-2-nitro-klór-benzolt alkalmazunk. A kapott N1 -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N2 -[2-(4'-trifluormetil-2-nitro-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 218—221 C°-on olvad. 6. példa 34 g Nr [4-(4'-fluor-fenil)-4-etiléndioxi-butil]-N 2 -(2--hidroxietil)-piperazin és 200 ml piridin oldatát jéghűtés közben 20 g p-toluol-szulfonilkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 óra múlva jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml dimetilformamidban felvesszük és hűtés közben 16 g nátrium-4-metil-2--metoxi-fenolátnak 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatához csepegtetjük, majd 24 órán át 70 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük és kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolos sósavban felvesszük. A kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott Nr [3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N2 -[2-(4'-metil-2'-metoxi-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 211—213 C°-on olvad. 7. példa 25,0 g N-[2-(4'-metil-2'-metoxi-fenoxi)-etil]-piperazin, 20,1 g 3-(4'-fluor-benzoii)-l-propilklorid, 13,8 g káliumkarbonát és 10 g káliumbromid 250 ml n-amilalkohollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, majd lehűlés után 10%-os sósavval keverjük. A kiváló dihidrokloridot szűrjük és 20% vizet tartalmazó etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 15 g Nr -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N2 -[2-(4'-metil-2'-metoxi-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 211— 213 C°. 8. példa 33,8 g Nr [4-(4'-fluor-fenil)-4,4-etiléndioxi-butil]-N 2 -(2-hidroxietil)-piperazint 200 ml dimetilszulfoxidban oldunk és 4,5 g nátriumhidriddel (55%-os, olajban) óvatosan elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 50 C°-on keverjük, majd 30 C°-ra hűtjük és 18,9 g 4-trifluormetil-klórbenzollal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 80 C°-on és 2 órán át 120 C°-on melegítjük, majd a dimetilszulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml toluolban oldjuk és 400 ml 20%-os híg sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml 5 toluolban 500 g alumíniumoxidon (II—III altivitási fok; standardizált, Merck) átszűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó bázist (op.: 70—73 C°) metilénkloridban oldjuk és tömény sósavval jól elkeverjük. A kiváló dihidrokloridot szűrjük, 300 ml etanol és kevés 10 víz (20—30 ml) elegyéből átkristályosítjuk. 28,2 g dihidrokloridot kapunk. Op.: 236—240 C° (bomlás). A kapott termék az N1 -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N2 -[2-(4'-trifluormetil-fenoxi)-etil]-piperazin. 15 9—19.példa A II. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1—8. példákban ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok mólekvivalens mennyiségeinek fel-2o használásával állítjuk elő. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2. táblázat PéldaDihidroklorid szám Vegyület or .c° 9. Nr [3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 --[2-(3'-acetil-fenoxi)-etil]-piperazin 200--202 10. Nr [3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-cianofenoxi)-etil]-piperazin 238--241 11. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-metilmerkapto-fenoxi)-etil]-piperazin 205--210 12. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(2'-klór-4'-acetilfenoxi)-etil]-piperazin 228--234 13. Nr [3-(4'-fluorbenzoiI)-propil]-N 2 -[2-(4'-propionil-2'-klórfenoxi-etil]-piperazin 252--256 14. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(2'-metil-4'-acetilfenoxi)-etil]-piperazin 230--237 15. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(2'-etil-4'-acetil-fenoxi)-etil]-piperazin 235--240 16. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(3',4'-dimetoxi-fenoxi)-etil]-piperazin 225--230 17. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-klór-2',5'-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazin 232--240 18. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-klór-3',5'-dimetilfenoxí)-etil]-piperazin 242--247 19. Nr [3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(2',3'-diklór-4'-acetil-fenoxi)-etil]-piperazin 254—260 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben 4
