169876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására
/ 5 hordoz). A reakciót oldószerben 50—200 C°-on bázikus kondenzálószer (pl. nátriumhidrid, nátrium vagy nátriumamid) jelenlétében végezzük el és a reakció befejeződése után a ketál-csoportot híg savval hidrolizáljuk. Iners oldószerként pl. dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot, benzolt, toluolt vagy dioxánt alkalmazhatunk. Eljárásunk d) változata szerint valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben A és n a fenti jelentésű; W jelentése szabad vagy ketálozott karbonil-csoport és Y jelentése aktivált savmaradék, pl. klór-, bróm-, jódatom, metánszulfonsav- vagy p-toluolszulfonsav-maradék) valamely (VIII) általános képletű fenoláttal vagy tiofenoláttal reagáltatunk (mely képletben X és B jelentése a fent megadott). A reakciót 50—200 C°-on iners oldószerben végezzük el. A ketál-csoportot adott esetben a reakció befejeződése után híg savval elhidrolizáljuk. Iners oldószerként pl. dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, benzolt, toluolt, vagy dioxánt alkalmazhatunk. Eljárásunk e) változata szerint az új 1,4-diszubsztituált piperazin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott; Y jelentése aktivált savmaradék, előnyösen halogén és W jelentése szabad vagy ketálozott karbonil-csoport) valamely (X) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk (mely képletben B és n a fenti jelentésű). A reakciót magasabb hőmérsékleten, általában 50—150 C°-on savmegkötőszer (pl. trietilamin, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy a (X) általános képletű piperazin-vegyület feleslege) végezzük el. A reakció után a ketál-csoportot híg savval lehidrolizáljuk. A reakciót iners oldószerben forrásponton is elvégezhetjük. E célra metil-izobutil-ketont, n-butanolt, toluolt vagy xilolt alkalmazhatunk. W helyén ketálozott karbonil-csoportot tartalmazó vegyületeket önmagában ismert módon a karbonil-vegyület és valamely alkildiol (pl. etilénglikol, propilénglikol vagy trimetilénglikol) savas katalizátor jelenlétében történő reakciójával állíthatjuk elő. A ketálozással védett karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek alkalmazása sok esetben előnyös, minthogy a reakció kíméletesebb körülmények között jobb kitermeléssel végezhető el. A reakció befejeződése után a karbonil-csoportot a ketál-csoport híg sósavval történő lehidrolizálásával felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket ilyen esetekben dihidroklorid alakjában kapjuk. A fenti átalakításoknál a szabad bázist a reakcióelegyből közvetlenül vagy önmagában ismert módon a savaddíciós sóból hidrolízissel nyerhetjük. A szabad bázist tiszta alakban általában a savaddíciós sókon (pl. dihidrokloridon vagy dimaleáton) keresztül kapjuk. A szabad bázisokat a kívánt nem-toxikus savaddíciós sókká alakíthatjuk. A nem-toxikus savaddíciós sók előállításához pl. ecetsavat, propionsavat, dietilecetsavat, maionsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, ajmasavat, citromsavat, illetve kénsavat, hidrogénbromidot, ortofoszforsavat vagy metánszulfonsavat alkalmazhatunk. A savaddíciós sók a gyógyászatban a szabad bázisokhoz hasonlóan alkalmazhatók és előnyük, hogy vízben jobban oldódnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 6 1. példa 2 g Nr [4-(4'-fluor-benzoil)-4-hidroxi-butil]-N 2 -[2-(2'-klór-4',5'-dimetil-fenoxi)-etií]-piperazin és 40 ml benzol 5 oldatához 10 g mangándioxidot adunk és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot sósav-gáz izopropanolos oldatában felvesszük. A dihidridklorod kiváló kristályait szűrjük és etanolból 10 átkristályosítjuk. 2 g N1 -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N 2 -[2-(2'-klór-4',5'-dimetil-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidro kloridot kapunk. Op.: 232—244 C°. 15 2. példa 29,4 g N-[4-(4'-fiuor-fenil)-4,4-etiléndioxi-butil]-piperazin, 26,0 g 2-(2'-metil-5'-nitro-fenoxi)-etilbromid, 11 ml trietilamin és 500 ml metil-izobutil-keton elegyét 5 órán 20 át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet 20%-os híg sósavval alaposan átkeverjük. A kívánt vegyület dihidrokloridja kristályosan kiválik. A sót szűrjük, éterrel mossuk és 20% vizet tartalmazó etanol-25 -víz elegyből átkristályosítjuk. 25 g *N1 -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N2 -[2-(2'-metil-5'-nitro-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 237—240 C°. 30 3. példa 25 g N-[3-(4'-fluor-benzoii)-propirj-piperazin, 26 g 2-(4'-metil-2'-nitro-fenoxi)-etilbromid, 9,0 g nátriumhidrogénkarbonát és 500 ml n-amilalkohol elegyét 5 35 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük és a szűrletet 20%-os vizes sósavval keverjük. A kiváló dihidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 15 g N1 -[3-(4'-fluor-benzoil)-propil]-N 2 -[2'-nitro-40 -4'-metil-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 221—225 C°. 4. példa 45 5 g N-[3-(4'fluor-benzoil)-propil]-piperazin és 3,5 g 2-(4'-metil-2'-metoxi-fenoxi)-etanol-p-toluolszulfonát elegyét olajfürdőn 120 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva hűlni hagyjuk, 10%-os vizes nátrium-50 hidroxid-oldattal és benzollal elegyítjük és a szerves fázist elválasztjuk. A szennyezések eltávolítása céljából a szerves réteget 100 g alumíniumoxidon (Merck, III. aktivitási fok) benzollal átszűrjük. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot metil-izobutil-ke-55 tonban oldjuk és 20%-os híg sósavval jól átkeverjük. A kívánt vegyület kiváló dihidrokloridját leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 1,9 g Nj-[3-(4'-nuor-benzoü)-propil]-N2 [2-(2'-metoxi-4'-metil-fenoxi)etil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 211—213 C°. 60 5. példa 20 g Nr [4-(4'-fluor-fenil)-4,4-etiléndioxi-butil]-N 2 -(2--hidroxietil)-piperazint 120 ml dimetilszulfoxidban ol-65 dunk és jéghűtés közben 2,2 g nátriumhidriddel (75%-os 3
