169873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazocin-származékok előállítására
169873 sav reakcióját előnyösen oldószeres közegben végezhetjük el. E célra előnyösen metanolt, etanolt, propanolt, acetont, acetonitrilt, etilacetátot stb. alkalmazhatunk. A képződő két diasztereomer sót eltérő fizikai tulajdonságaik (pl. oldhatóság, kristályosodás stb.) alapján egymástól elválaszthatjuk. A szétválasztást szokásos módszerekkel (pl. frakcionált kristályosítással) végezhetjük el. A szétválasztás után kapott diasztereomer sókat bázissal történő kezeléssel a megfelelő, optikailag aktív bázissá alakíthatjuk. Bázisként pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot stb.), alkáliföldfémhidroxidokat (pl. kalciumhidroxidot stb.) vagy ammóniumhidroxidot alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek — a racemát vagy 10 optikailag aktív antipódok alakjában — valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik analgetikumként alkalmazhatók. E vegyületek értékes hatását melegvérűeken standard-módszerekkel igazolhatjuk. Az analgetikus hatást az ismert fenil-kinon rángatódzó teszt [Sigmund és tsai: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] segítségével igazolhatjuk. A teszt-vegyületek analgetikus hatását egéren határozzuk meg, melyeken intra-abdominálisan kémiai úton fájdalmat váltunk ki. Dózisonként 5—5, 20—22 g súlyú hímegeret alkalmazunk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük; melynek hatására az összes görcsök száma 50%-kal csökken. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinél az alábbi ED50 értékeket mértük: Teszt-vegyület ED„ mg/kg p.o. EDM mg/kg racém-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-3,6-dimetil-3-benzazocin-hidroklorid l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6,6-dimetil-3-fenetil-3-benzazocin-hidroklorid racém 3-ciklopropümetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3-benzazocin-hidroklorid racém 3-allil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3-benzazocin-hidroklorid racém 6-etiI-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-3,6-dimetil-3-benzazocin-perklorát racém 3-ciklopropilmetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3-benzazocin-hidroklorid 3-ciklopropilmetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6,6-dimetil-3-benzazocin-hidrokIorid 3-allil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6,6-dimetil-3-benzazocin-perklorát (+)-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-3,6-dimetil-3-benzazocin-perklorát racém 6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3-fenetil-3-benzazocin-hidroklorid 27,0 200,0 1,7 13,0 41,0 2,5 64,0 2,5 30,0 3,2 2,9 1,4 4,9 2,5 4.6 Az alábbiakban az 1,906 000 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett néhány N-helyettesített vagy N-helyettesítetlen benzazocin-szánnazék ED50 35 értékeit tüntetjük fel: 6,6-dimetil-8-metoxi-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin -hidroklorid (az 1,906 000 sz. DOS 7. példájában leírt vegyület) ED50 = 25 mg/kg (s. a); 3,6,6-trimetil-8,9-dihidroxi-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3- 40 benzazocin-hidrobromid (az 1,906 000 sz. DOS 15. példájában — 30. oldal 11. sor — leírt vegyület) ED50 = 80 mg/kg (s. c). A fenti adatok igazolják a találmányunk szerinti eljárással előállítható (I), általános képletű N-helyettes> 45 tett 8-hidroxi-benzazocin-származékoknak az 1,906.000 sz. DOS-ból ismert, N-helyettesített vagy N-helyettesítetlen, a 7-, 8-, 9- és/vagy 10-helyzetben mono-, di- vagy tri-szubsztituált benzazocin-származékokkal szemben mutatott többlethatását. 50 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, keményítőt, magnéziumsztearátot, vazelint stb.) tartalmazó 55 készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket a gyógyászatban használatos formákban, pl. szilárd (pl. kapszula vagy tabletta) vagy folyékony (pl. oldat vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket a szokásos gyógyszeripari műveié- 60 teknek vethetjük alá (pl. sterilezés). A gyógyászati készítmények szokásos segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-vagy emulgeálószereket), továbbá gyógyászatilag hatásos más vegyületeket is tartalmazhatnak. 65 A gyógyászati készítmények előnyösen kb. 1—500 mg (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Orális adagolás esetén a dózis előnyösen kb. 1—100 mg, míg parenterális adagolás mellett előnyösen kb. 1—50 mg. A fenti dózis-tartományoktól azonban a beteg szükségletei alapján és az orvos előírásainak figyelembevételével eltérhetünk; az említett dózis-határokat csupán példálódzó és tájékoztató jelleggel közöltük. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Racém 6-etil-8-hidroxi-3,6-dimetil-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-perklorát előállítása. 4 g racém 6-etil-8-metoxi-3,6-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidroklorid és 40 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hidrogénbromidot ledesztilláljuk, a maradékot 2-propanolban diszpergáljuk és az oldószert ledesztilláljuk. A fenti műveletet 2-propanol segítségével megismételjük. A maradékot vízben oldjuk és 40 ml AmberliteR IR-—4B.HCl-t tartalmazó oszlopon átvezetjük. Az oszlopot 200 ml vízzel mossuk. Az eluátumot ledesztilláljuk. A kapott nemkristályosítható hidrokloridot fölös mennyiségű 70%-os perklórsavval való kezeléssel kristályos perkloráttá alakítjuk. Vízből történő átkristályosítás után 174—175 C°on olvadó fehér kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 81,2%. A kiindulási anyagként felhasznált racém 6-etil-8--metoxi-3,6-dimetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 4
