169851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2'-anhidro-1béta -D-arabinofuranozil-5- fluor-citozin-sók előállítására

3 i$*85Í 4 ves savakat (pl. oxálsavat vagy trifiuorecetsavat) is sikerrel alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös fogattatosítási módja szerint ásványi savakat, különösen sósavat alkalmazhatunk kis szénatomszámú alkanolban, előnyösen metanolban. A fenti módszer szerint az AAFC a reakcióelegyből hidrokloridja alakjában kristályosan magas kitermeléssel közvetlenül kiválik. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. Általában kb. 20 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Igen meglepő az a tény, hogy a 2,2-anhidro-kötés a fenti erélyes körülmények között érintetlen marad. A kapott AAFC savaddíciós só jellege nyilvánvalóan a hidrolízisnél alkalmazott savtól függ. így pl. sósav felhasználása esetén az AAFC-t hidrokloridja alakjában kapjuk, mely a reakcióelegyből közvetlenül kikristályosodik. Amennyiben a hidrolízisnél alkalmazott savtól eltérő savval képezett addíciós sót kívánunk előállítani, a hidrolízisnél kapott terméket önmagában ismert módon ioncséfélési eljárásnak vetjük alá. így pl. az AAFC alábbi savaddíciós sóit állíthatjuk elő: formiát, hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, Oxalat, szukcinát, maleát, benzoát stb. A találmányunk szerinti eljárással előállított, azonban fiziológiailag nem megfelelő savakkal képezett AAFC addíciós sókat önmagában ismert módon ioncserélő eljárással alakíthatjuk fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókká. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a 2,2'-anhidro-1 ß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin savaddíciós sóit nagy tisztaságban, közel kvantitatív kitermeléssel, a korábbi eljárásokhoz viszonyítva lényegesén rövidebb reakcióidővel állíthatjuk elő, így eljárásúnk a technika állásához képest számottevő haladást jéléht. Eljárásúnk további részléteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 20 g nyers 3'-0-acetil-2,2'-anhidrö-lß-D-arabinofuranozil-5-fiuor-citozin-hidrokloridot 80 ml 3 n vizes sósavval erős keverés közben 20—30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakciótermék a reakcióelegyből már magasabb hőmérsékleten kikristályosodik, majd 250 ml 2-propanolt adunk hozzá, lehűtjük és enyhe vákuumban leszűrjük. 17 g (98,5%) 2,2'-anhidro-l-ß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrokloridot kapunk. Op.: 184 C° (bomlás). UV:Xmax=238és280nm;[ajg= -35,33° (c= 1,0,1 n sósavban). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 26 g fluor-citidint 20 ml dimetilformamid és 200 nil acetonitril elegyében szuszpendálunk és az elegyet erős keverés mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhé visszacsépegésig melegítjük. Ezután 30 g 2--acetöxi-2-metil-propionsavklorídot adunk hozzá. Előbb átlátszó oldat képződik, majd hamarosan megkezdődik a reakciótermék nagy térfogatú terjedelmes fehér tűk alakjában való kikristályosodása. Az elegyet keverés közbett további kb. 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióterméket lehűtjük, 500—1000 ml acetonban szuszpendáljuk 5 és vákuumban leszűrjük. 32 g (97%) 3'-0-acetil-2,2'anhidro-1 ß-D-arabinofuranoziI-5-fiuor-citozin-hidrokloridot kapunk. Op.: 270—273 C°. 2. példa 10 33 g 3'-0-acetil-2,2'-anhidro-lß-D-arabinofuranozil-5-fiuor-citozín-hidrokÍorid, 600 ml metanol és 20 ml sósavas metanol (25 C°-oh telített) elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 15 A reakcióterméket lehűtjük és vákuumban szűrjük. 24,4 g tiszta 2,2'-anhidro-l-ß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrokloridot kapunk. Á szűrlet bepárlása után további 3,6 g terméket nyerünk. Összkitermelés: 98%. 20 3. példa 2,0 g 3'-0-benzoil-2,2'-anhidfö-lß-D-aräbinöfuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorídót 8,0 ml 3 n Vizes 25 sósavval erős keverés közben 20—30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk; 2-n propanol hozzáadása és lehűtése után a reakcióelegyből kikristályosodó terméket leszűrjük. Átkristáiyosítás után csaknem kvantitatív kitermeléssel 184 C°-oh bom-30 lás közben olvadó 2,2'-anhidro-lß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrokloridot kapunk. UV: Xmax = 238 és 280 nm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 35 908 mg 2 benzoiloxi-2-metil-propionilkloridot 243 mg 5-fluor-cítidin és 5 ml vízmentes acetonitril szuszpenziójához adunk és 75 C°-on 1 órán át erőteljesen keverjük. A réakcióelegyet éterrel hígítjuk. A kiváló nyefs3'-0-berizöil-2,2'-anhidro-l-ß-D-arabinofurano-40 zil-5-fluor-citozin-hidrokloridot szűrjük, vízmentes acetonnal níossük, vákuumban szárítjuk és rnetanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. 4. példa 45 A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3'-0-butiril-2,2'-anhidro-l-'ß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozih-hidrokloridot magas kitermeléssel 2,2'anhidro-l-ß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidro-50 kloriddá alakítunk. Á kiindulási anyagot a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a Változtatással, hogy 2-benzoiloxi-2-metil-propionílklorid helyett <xbutiroxi-izobutirilkloridot alkalmazunk. 55 5. példa 10 g 3'-0-benzoil-2,2'-anhidro-lß-t)-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrokloridot 40 ml 3 n vizes hidro-60 génbromidban keverés közben 30 percén át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk; 2 n propanol hozzáadása és lehűtés után a reakcióelegyből kikristályosodó reakcióterméket leszűrjük. Metanolos kristályosítás után közel kvantitatív kitermeléssel fehér kris-65 tályok alakjában 2,2'-anhidro-lß-D-arabinofuranozil-2