169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
17 169815 18 -hidroxid 6 ml metanollal készült oldatát adjuk nitrogénatmoszférában 0—5 °C-on mintegy 30 perc leforgása alatt. Ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd feldolgozzuk, és így 1,5 g nyers ll,ll-metilén-17ja-hidroxi-A4 -ösztréh-3-ont kapunk. A tisztított vegyület olvadáspontja 153—156 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = +208° (oldószer metilénklorid). b) 1,5 g ll,ll-metilen-17ß-hidroxi-A4-ösztren-3-ont feloldunk 6 ml aceton és 2 ml piridin elegyében, majd a kapott oldathoz 1,2 ml fenil-propionsav-kloridot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet 2 órán át keverjük, majd extrahálás útján feldolgozzuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés és hexánból végzett kristályosítás útján így 1,1 g ll,ll-metilen-17ß-hidroxi-A4-ösztren-3-on-17ß-fenüpropionatot kapunk, amelynek olvadáspontja 121—123 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 = + 138° (oldószer kloroform). Hasonló módon ll,ll-metilen-17ß-hidroxi-A 4-ösztrén-3-ona megfelelő 17(3-dekanoáttá alakítható. Az utóbbi vegyület olvadáspontja 47—50 °C, optikai forgatóképessége [oe]D20 = + 123° (oldószer kloroform). c) A 17ß-hidroxi-szarmazek tetrahidrofuránban dihidropiránnal végzett éterezése útján a 145—152 °C olvadáspontú megfelelő 17ß-(tetrahidropiran-2-il)-eter állítható elő, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = = + 158 °C (oldószer kloroform). d) A példa a) részében ismertetett módon 11,11-(E-etilidén)-A4 -ösztrén-3,17-dion 11,1 l-(E-etiliden)-17ß-hidroxi-A4-ösztrén-3-onná redukálható, amely vegyületet viszont piridinben dekanoil-kloriddal reagáltatva a 44—45 °C olvadáspontú ll,ll-(E-etiliden)-17ß-hidroxi-A4-ösztren-3-on-17ß-dekanoatot — amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = +126° (oldószer metilénklorid) —, vagy tetrahidrofuránban dihidropiránnal reagáltatva az olajos konzisztenciájú ll,ll-(E-etilidén)-17ß-hidroxi-A4-ösztren-3-on-17ß-(tetrahidropiran-2-il)-étert kapjuk. Az utóbbi vegyület optikai forgatóképessége [a]D20 = + 123° (oldószer metilénklorid). 9. példa a) 3,5 g ll,ll-metilén-A4 -ösztrén-3,17-dion és 1,5 ml pirrolidin 14 ml metanollal készült oldatát 5 percen át forraljuk. Az oldat lehűtése után csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és hideg metanollal mosunk. így 3-(N-pirrolidinil)-11,11 -metilén-A3 -5 -ösztradién-17-ont kapunk. 6,2 g kálium-terc-butilát 190 ml te trahidrof uránnal készült szuszpenzióján át acetiléngázt vezetünk, majd a kapott kálium-acetilid-oldathoz 4,0 g 3-(N-pirrolidinil)-l 1,11 -metilén-A3,5 -ösztradién-l 7-ont adunk. A reakcióelegyet ezután 0—5 °C-on 45 percen át keverjük, majd vízbe öntjük, míg a vizes elegyből a képződött csapadékot kiszűrjük és ecetsav, víz, metanol és nátrium-acetát elegyében digeráljuk a 3-pirrolidino-csoport lehasítására. A terméket ezután kiszűrjük, szilikagélen kromatografáljuk és hexánból kristályosítjuk, amikoris 3,0 g ll,ll-metilen-17a-etinil-17ß-hidroxi-A 4-ösztren-3--ont kapunk, amelynek olvadáspontja 212—213 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 = + 103° (oldószer kloroform). b) A példa a) részében kapott vegyületet acetilezve a megfelelő 17ß-acetatszarmazekot kapjuk, amelynek olvadáspontja 162,5—163 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 = -f 73,5° (oldószer kloroform). 5 c) A példa a) részében ismertetett módon járunk el, de kálium-acetilid helyett metil-lítiumot használunk, és így 2 g ll,ll-metilén-A4 -ösztrén-3,17-dionból 1,2 g 11,1 l-metilen-17a-metil-17ß-hidroxi-A 4-ösztren-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 167—170 °C és [a]D20 -10 = + 188° (oldószer metilénklorid). d) A példa b) részében kapott, 2 g súlyú 11,11-metilén -17a-etinil-17ß-hidroxi-A 4-ösztren-3-on-17ß-acetatot 3-helyzetben bázikus közegben nátrium-bór-hidriddel ll,ll-metilen-17a-etinil-A4-ösztren-3ß,17ß-diol-17ß-15 -acetáttá redukáljuk, majd az utóbbi vegyület 3ß-hidroxilcsoportját ecetsavanhidrid és piridin elegyével acetilezzük, amikoris 1,6 g ll,ll-metilén-17a-etinil-A4-ösztren-3ß,17ß-diol-3ß,17ß-diacetatot kapunk, amelynek olvadáspontja 172—173 °C és [a]D20 = -24,5° (oldó-20 szer kloroform). 10. példa 25 Kálium-acetilid tetrahidrofuránnal készült oldatához 0—5 °C-on 2,0 g ll,ll-metilén-A4 -ösztrén-17-on 11 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten végzett 45 perces keverés után extrahálás útján feldolgozzuk. Oszlopkro-30 matográfiás tisztítás és metanolból végzett kristályosítás útján így 1,7 g ll,ll-metilén-17<x-etinil-A4 -ösztrén-17ß-olt kapunk, amelynek olvadáspontja 143—145 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 = +74° (oldószer kloroform). 35 Hasonló módon ll,ll-(E-etilidén)-A4 -ösztrén-17-onból kiindulva a tiszta ll,ll-(E-etilidén)-17a-etinil-A4 -ösztren-17ß-ol, amely olajos konzisztenciájú és optikai forgatóképessége [a]D20 = + 54° (oldószer kloroform); ll,ll-metilén-A5 -ösztrén-17-onból kiindulva a tiszta 40 ll,ll-metilen-17a-etinil-A 5-ösztren-17ß-ol, amelynek olvadáspontja 155—157 °C és optikai forgatóképessége [<x]D20 = +1° (oldószer kloroform); míg 11,11-metilén-A5(10) -ösztrén-17-onból kiindulva tiszta 11,11-metilén-17a-etinil-A5(10>-ösztren-17ß-ol állítható elő. Az utóbbi 45 vegyület olvadáspontja 105—106 °C; optikai forgatóképessége [<x]D 20 = + 185,7° (oldószer kloroform). 11,11 -Métilén-17oc-etinil-A4 -ösztrén- 17ß-ol báriumszulfát hordozóra 5 súly% mennyiségben felvitt és előzetesen hidrogénezett palládium katalizátort használva 50 szelektíven a 83—87 °C olvadáspontú 11,11-metilén-17a-etil-A4-ösztren-17ß-olla hidrogénezhető, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = +126° (oldószer kloroform). 55 11. példa a) Allil-magnézium-bromid éterrel készült oldatához 3,0 g ll,ll-metilén-A4 -ösztrén-17-on 40 ml tetrahidro-60 furánnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, és ezt követően kénsavat tartalmazó jéghideg vízbe öntjük. A reakcióelegy extrahálása, szilikagélen végzett kromatografálás és hexánból végzett kristályosítás után így 2,7 g 65 ll,ll-metilen-17a-allil-A 4-ösztren-17ß-olt kapunk, 9
