169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
169815 19 20 amelynek olvadáspontja 38—43 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 62° (oldószer kloroform). Allil-magnézium-bromid helyett n-butil-magnézium-bromidot használva a: megfelelő 17<x-(n-buíifi-származékot állíthatjuk elő, amely olajos konzisztenciájú és optikai forgatóképessége [a]D 20 = +138,1° (oldószer kloroform). b) A példa a) részében ismertetett módon kiindulási vegyületként 11,11 -metilén-18-metil-A4 -ösztrén- 17-ont és allil-magnézium-bromidot vagy propadienil-magnézium-bromidot használva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 11,11 -metilén-17a-allil-18-metil- A4 -ösztrén-17 ß-ol; O. p.: 115—177 °C; [«]D20 = +116° (oldószer kloroform); és ll,ll-metilén-17a-propadienil-18-metil-A4 -ösztren-17ß-ol; O. p.: 48—50 °C, [<x]D20 = + 48,8° (oldószer kloroform). 12. példa -5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 2,8 g 11,11--metilén-A4 -ösztrén-17-on 32 ml benzol és 40 ml éter elegyével készült oldatához etil-lítium tetrahidrofurán és éter elegyével készült oldatát adjuk cseppenként, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott elegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 N kénsavoldattal megsavanyítjuk, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet extraháljuk. Az extraktum bepárlása útján kapott maradék szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítása és metanolból végzett kristályosítása útján így 2,2 g ll,ll-metüen-17a-etil-A 4-ösztren-17ß-olt kapunk, amelynek olvadáspontja 83—87 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 — + 126° (oldószer kloroform). 13. példa a) Az 1. példában ismertetett módon lla-hidroxi-18--metil-A4 -ösztrén-3,17-dionból 11,11 -metilén-18-metil-A4 -ösztrén-3,17-dion állítható elő, amelynek olvadáspontja 153—154 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = = + 223° (oldószer kloroform). b) A 7. példa a) részében ismertetett módon 2,4 g 11,11 -metilén-18-metil-A4 -ösztrén-3,17-dionból kiindulva 2,5 g ll,ll-metilén-18-metil-A4 -ösztrén-3,17-dion-3-etilénditioketál állítható elő, amelynek olvadáspontja 185—187 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 188° (oldószer kloroform), míg a 7. példa b)—d) részeiben ismertetett módon az utóbbi vegyület 2,5 g-ja 1,2 g 11,11 -metilén-18-metil-A4 -ösztrén-17-onná alakítható. Az így kapott termék olvadáspontja 96—99 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 166° (oldószer kloroform). 14. példa a) Kálium-acetilid tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,0 g 11,11-metilén-18-metil-A4 -ösztrén-17-on 33 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 0—5 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 N kénsavoldattal megsavanyítjuk, majd feldolgozzuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás és pentánból végzett kristályosítás útján így 0,7 g 11,11 -metilén-17a-etinil-18-metil-A4 -ösztrén-1 7ß-olt kapunk, amelynek olvadáspontja 109—110 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 = + 55° (oldószer kloroform). Ha az előző bekezdésben kapott vegyületet bárium-5 -szulfát hordozóra 5 súly% mennyiségben felvitt és előzetesen hidrogénezett palládiumkatalizátorrál részlegesen hidrogénezzük, akkor a 67—72 °C olvadáspontú 11,1 l-metilen-17a-vinil-18-metil-A 4-ösztren-17ß-olt kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = 10 = + 102,5° (oldószer kloroform). b) A 9. példa a) részében ismertetett módon 11,11--metilén-18-metil-A4 -ösztrén-3,17-dionból kiindulva 11,11 -metilén-17<x-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-A4-ösztrén-3-on állítható elő, amelynek olvadáspontja 197— 15 198 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 =+87,5° (oldószer kloroform). c) Ha ll,ll-metilén-17a-etinil-18-metil-A4 -ösztrén-17ß-olt piridinben ecetsavanhidriddel vagy vajsavanhidriddelészterezünk, akkor a 103—104 °C olvadáspontú 20 11,1 l-metilen-17a-etinil-18-metil-A4-ösztren-17ß-ol-17ß-acetátot — amelynek optikai forgatóképessége [aJo20 = = + 37° (oldószer kloroform) —, illetve a 92,5—93,5 °C olvadáspontú 11,11 -metilén-17a-etinil-18-metil-A4 -ösztren-17ß-ol-17ß-butiratot — amelynek optikai for-25 gatóképessége [a]D 20 = +41,7° (oldószer kloroform) — kapjuk. á) Ha a 9. példa b) és d) lépésében ismertetett módon 11,1 l-metilen-17«-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-A 4-ösztrén-3-ont a 17-helyzetben acetilezünk, majd redukálunk 30 és ezután a 3-helyzetben acetilezünk, akkor a 129— 130,5 °C olvadáspontú ll,ll-metilén-17a-etinil-18-metil-A4-ösztren-3ß,17ß-diol-3ß,17ß-diacetatot kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = — 20,5° (oldószer kloroform). 35 15. példa a) 10 g S-hidroxi-ll.ll-metilén-A^'^^-ösztratrién-40 -17-on-3-metiléter és 0,3 g p-toluol-szulfonsav 150 ml toluol, 6,5 ml etilénglikol és 8 ml ortohangyasav-etilészter elegyével készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával három órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 2 N nátrium-hidroxid-oldattal sem-45 legesítjük és vízzel mossuk. A toluol ledesztillálása útján így 11 g nyers 17-etilénketált kapunk. b) — 60 °C-on 3,3 g lítium 300 ml cseppfolyós ammóniával készült szuszpenziójához 10 g 3-hidroxi-ll,ll-metilén-A'-^'^-ösztratrién-n-on-S-metiléter-n-eti-50 lénketál 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezt követően óvatosan 100 ml vízmentes etanolt adunk hozzá cseppenként. Ezt követően az ammóniát elpárologtatjuk, és a kapott 55 elegyet vízhez öntjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a kapott extraktumot bepároljuk vákuumban. így 10,2 g 3-metoxi-ll,ll-metilén-A2 ' 5(10) -ösztradién-17-on-17-etilénketált kapunk, amelyet 1 liter metanolban feloldunk, és a kapott metanolos oldat-60 hoz 300ml 4 normál sósavoldatot adunk. A reakcióelegy forráspontján végzett egyórás keverés után az elegyet lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és vízbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és végül dietil-65 éterből átkristályosítjuk. így 6,5 g 11,11-metilén-A4 -10
