169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
15 169815 16 b) 3,8 g 3,11 -dihidroxi-11 -(trimetil-szilil-metil)-.^i;3,5(io). osztratr j en . 17 . on .3. rnet ji eter .i7. eti i enketa i t 65 ml aceton és 0,15 ml tömény sósav elegyében szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk, majd a reakcióelegyet kálium-acetáttal semlegesítjük, és ezt követően vákuumban kis térfogatra betöményítjük, amikoris a szteroid kikristályosodik. így 2,3 g 3-hidroxi-ll,ll-metilén-A1 ' 3 ' 5(10) -ösztratrién-17-on-3-metilétert kapunk, amelynek olvadáspontja 173—179 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 426° (oldószer kloroform). c) 2,3 g S-hidroxi-ll.ll-metilén-A^'^'^-ösztratrién-17-on-3-metilétert feloldunk 85 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot 0—5 °C-on kálium-acetilid tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten ezt követően még 2 órán át keverjük, majd feldolgozzuk, és a kapott maradékot metanolból kristályosítjuk. így 1,4 g 11,11-metilén- Ha-etinil-A 1 -3 • 5 < 10 >-ösztratrién-3, 17ß-diol-3-metilétert kapunk, amelynek olvadáspontja 194—198 °C és optikai forgatóképessége [a]^ =' + 232° (oldószer kloroform). d) A példa b) lépésében kapott 3-metiléter-származék kálium-hidroxiddal forró etilénglikolban végzett hidrolizálása útján S-hidroxi-ll.ll-metilén-A1 ' 3,5 ^ 0 ^-ösztratrién-17-on állítható elő, amely viszont a későbbi 8. példa a) lépésében ismertetett módon nátrium-bór-hidriddel a 222—226 °C olvadáspontú 11,11-metilén-A1-3 ' 5 ( 10) -ösztratrien-3,17ß-diolla redukálható. Az utóbbi vegyület optikai forgatóképessége [a1D20 = = + 366° (oldószer metanol). e) Ha a d) lépésben kapott vegyület 17ß-hidroxicsoportját tetrahidrofuránban dihidropiránnal éterezzük (miközben a 3-helyzetű hidroxilcsoportot átmenetileg benzoátja formájában védjük), akkor a 191—204 °C olvadáspontú ll,ll-metüen-A1> 3,5(10 )-ösztratrien-3,17ß-diol-17ß-(tetrahidropiran-2-il)-etert kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = +257,9° (oldószer metilénklorid). f) Ha a d) lépésben kapott vegyületet piridinben dekanoil-kloriddal észterezzük, akkor a 64—66 °C olvadáspontú 11,11 -metilén-AI > 3 ' 5 < 10 >-ösztratrién-3,1 7ß-diol-3,17ß-didekanoatot kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = +152° (oldószer kloroform). Ha az utóbbi vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal részleges hidrolízisnek vetjük alá, akkor a 93—96 °C olvadáspontú ll,ll-metilén-A1>3 ' 5(10 >-ösztratrien-3,17ß-diol-17ß-dekanoatot kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [<x]D20 = +202° (oldószer kloroform). g) Ha a példa a) lépésében említett trimetil-szilil-metil-magnézium-klorid helyett trimetil-szilil-etil-magnézium-kloridot használunk, és a példa a)—d) lépéseiben ismertetett módon járunk el, akkor ll,ll-(E-etiliden)-A1' 3 -5(10) -ösztratrien-3,17ß-diolt kapunk, amely a 3-hidroxilcsoport benzoát formájában való megvédése mellett dihidropiránnal a 128—131 °C olvadáspontú ll,ll-(E-etiliden)-A1' 3 > 5 ( 10 '-ösztratrien-3,17ß-diol-17ß-(tetrahidropirán-2-il)-éterré alakítható, amelynek optikai forgatóképessége [a]D20 = + 230° (oldószer kloroform). 6. példa 180 g trifenil-etil-foszfónium-jodid 800 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatának és 21 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 360 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatának reagáltatása útján kapott trifenil-foszfónium-etilid reagenshez 30 g A5 -ösztrén-3,11,17--trion-3,17-dietilénketál 300 ml benzollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 60 °C-on 22 órán át 5 keverjük. A reakcióelegy feldolgozása és a kapott termék szilikagélen végzett kromatografálása útján 8,4 g 11,1 l-(E-etilidén)-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketált kapunk, amelynek olvadáspontja 172—175 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 47° (oldószer klo-10 roform). Ebből a termékből acetonban sósavval szobahőmérsékleten végzett hidrolizálás útján kvantitatív hozammal ll,ll-(E-etilidén)-A4 -ösztrén-3,17-dion állítható elő, amelynek olvadáspontja 191—193 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = +268° (oldószer klo-15 roform). 7. példa a) 0 °C-on 5 g ll,ll-(E-etilidén)-A4 -ösztrén-3,17-dion 20 55 ml metanollal készült oldatához 5 ml etán-ditiolt, majd 5 ml bór-trifluorid-éter-komplexet adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. így 5,0 g 25 ll,ll-(E-etilidén)-A4 -ösztrén-3,17-dion-(etilénditioketál)-t kapunk, amelynek olvadáspontja 204—206 °C és optikai forgatóképessége [<x]D 20 = + 234° (oldószer kloroform). b) 5,0 g ll,ll-(E-etilidén)-A4 -ösztrén-3,17-dion-3-30 -etilénditioketál 42 ml etanollal készült oldatához 1,2 g nátrium-bórhidridet adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a nátrium-bór-hidrid feleslegét 50%-os ecetsav adagolása útján elbontjuk. A reakcióelegyet ezután víz-35 zel hígítjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. így 5,0 g ll,ll-(E-etiliden)-17ß-hidroxi-A 4-ösztren-3-on-3--etilénditioketált kapunk, amelynek olvadáspontja 189— 190 °C és optikai forgatóképessége [a]D20 = +187° (oldószer kloroform). 40 c) —40 °C-on 3,5 g fémnátrium 125 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatához 5 g ll,ll-(E-etilidén)-17ß-hidroxi-A4-ösztren-3-on-3-etilenditioketal 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten végzett 30 perces keverés után a 45 fémnátrium feleslegét etanol óvatos adagolása útján elbontjuk. Ezt követően az ammóniát elpárologtatjuk, míg a maradékot feldolgozzuk és etanolból kristályosítjuk, így 3,0 g ll,ll-(E-etiliden)-A 4-ösztren-17ß-olt kapunk, amelynek olvadáspontja 139—141 °C és op-50 tikai forgatóképessége [a]D 20 = +170° (oldószer kloroform). d) 3,0 g ll,ll-(E-etiliden)-A4-ösztren-17ß-ol 150 ml acetonnal készült oldatához cseppenként 4,8 ml 8 N króm(VI)-oxid-oldatot adunk —10 °C-on. A reakció-55 elegyet ezután vízbe öntjük, a képződött csapadékot kiszűrjük és etanolból kristályosítjuk. így 2,5 g 11,11--(E-etilidén)-A4 -ösztrén-17-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 92—93°C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 226° (oldószer kloroform). 60 8. példa a) 1,5 g ll,ll-metilén-A4 -ösztrén-3,17-dion 20 ml metanol és 8 ml metilén-klorid elegyével készült oldatá-65 hoz 75 mg nátrium-bór-hidrid és 120 mg nátrium-8
