169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
13 169815 14 -oxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 15 percen át keverjük. A króm(VI)-oxid feleslegét nátrium-hidrogén-szulfit adagolása útján eltávolítjuk, majd vákuumban az acetont ledesztilláljuk, miközben a reakcióelegyhez vizet adunk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd metilén-klorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 39,7 g A5 -ösztrén-3,ll,17-trion-3,17-dietilénketánt kapunk 181—185 °C-os olvadásponttal. b) 230 g trifenil-metil-foszfónium-bromid 1 liter dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 28 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió formájában) 480 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, majd az így kapott Wittig-reagenshez 39,7 g A5 -ösztrén-3,ll,17-trion-3,17-dietilénketál 400 ml benzollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezt követően nitrogénatmoszférában 70 °C-on 3,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, míg a vizes reakcióelegyből megoszlásos extrakció útján a képződött trifenil-foszfin-oxidot elkülönítjük. A szteroidot tartalmazó fázist szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot kismennyiségű piridint tartalmazó metanolból kristályosítjuk. így 35 g 11,1 l-metilén-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketált kapunk, amelynek olvadáspontja 205—208 °C és optikai forgatóképessége MD20 = +51° (oldószer kloroform). c) 35 g 11,1 l-metilén-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketált szuszpendálunk 700 ml acetonban, majd a szuszpenzióhoz 3,5 ml tömény sósavat adunk, és az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a bepárlási maradékot éterből kristályosítjuk, és így 23 g 11,11-metilén-A4 ösztrén-3,17-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 200—201 °C és optikai forgatóképessége [<x]D 20 = = + 296° (oldószer kloroform). 2. példa a) A megfelelő 1 loc-hidroxi-származékból krómsavas oxidáció útján kapott, 4,4 g súlyú A4 -ösztrén-ll,17-dion 74 ml toluollal, 4 ml etilénglikollal, 4 ml ortohangyasav-etilészterrel és 0,13 g p-toluol-szulfonsavval készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyből extrakció útján a képződött 4,9 g súlyú A4 -ösztrén-ll,17-dion-17-etilénketált elkülönítjük és további tisztítás nélkül felhasználjuk a Wittig-reakcióban. b) 33 g trifenil-metil-foszfónium-bromid 120 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 4 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió formájában) 70 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk, majd a kapott Wittig-reagenshez hozzáadjuk 4,9 g A4 -ösztrén-ll,17-dion-17-etilénketál 33 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 60 °C-on 22 órán át keverjük, majd az 1. példa b) részében ismertetett módon feldolgozzuk, amikoris 4,7 g nyers 11,11--metilén-A4 -ösztrén- 17-on- 17-etilénketált kapunk. c) 4,7 g nyers ll,ll-metilén-A4 -ösztrén-17-on-17-etilénketált szobahőmérsékleten 100 ml acetonban 0,5 ml tömény sósavoldattal két órán át hidrolizálunk, majd a reakcióelegyet az 1. példa c) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. Kristályosítás után így 2,2 g ll,ll-metiIén-A4 -ösztrén-17-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 140—143 °C, és optikai forgatóképessége ND20 = +244° (oldószer kloroform). 3. példa a) Metil-magnézium-bromid éteres oldatához 11 g 10 A4 -ösztrén-ll,17-dion-17-etilénketál 190 ml benzollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával három órán át forraljuk, és ezt követően lehűtjük. Ezután a reakcióelegyet ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a kapott elegyet 15 extrakció útján feldolgozzuk. A kapott maradékot 240 ml acetonban digeráljuk és szobahőmérsékleten 0,6 g tömény sósavoldattal hidrolizáljuk 2 órán át. A reakcióelegyet extrahálás útján feldolgozzuk, majd a kapott maradékot kismennyiségű metilén-kloridból kristályo-20 sítjuk, és így 6 g 1 la-metil-1 lß-hidroxi-A 4-ösztren-17-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 157—160 °C és optikai forgatóképessége [<x]D20 = + 7,5° (oldószer kloroform). b) 6 g 1 la-metil-1 lß-hidroxi-A 4-ösztren-17-ont 25 250 ml hangyasavval 24 órán át keverünk, majd az oldatot vízbe öntjük, és a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktum bepárlása útján kapott maradékot előzetesen ezüst-nitráttal impregnált szilikagélen kromatografáljuk, és így 11,11-30 -metilén-A4 -ösztrén-17-ont különítünk el, amelynek olvadáspontja 140—142 °C. c) A példa a) és b) lépésében ismertetett módon 10 g A5 -ösztrén-3,ll,17-trion-3,17-dietilénketálból kiindulva 2,4 g ll,ll-metilén-A4 -ösztérén3,17-dion állít-35 ható elő, amelynek olvadáspontja 200—201 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 296° (oldószer kloroform). 4. példa 40 A 2. példában ismertetett módon A5 -ösztrén-ll,17--dionból ll,ll-metilén-A5 -ösztrén-17-ont [olvadáspontja 126—129 °C és optikai forgatóképessége [a]^ = = +170° (oldószer kloroform)], míg A5(10) -ösztrén-45 -11,17-dionból ll,ll-metilén-A5 ( 10 >-ösztrén-17-ont állíthatunk elő. Az utóbbi vegyület olajos konzisztenciájú, optikai forgatóképessége [a]ß = +327° (oldószer kloroform). 50 5. példa a) 7,8 g magnézium 625 ml éterrel készült oldata és 42 ml trimetil-szilil-metil-klorid reagáltatása útján ka-55 pott trimetil-szilil-magnézium-klorid oldathoz 5,5 g S-hidroxi-A^'^o'-ösztratrién-ll.n-dion-S-metil-éter-17-etilénketál 55 ml tetrahidrofurán-éter-eleggyel készült oldatát adjuk cseppenként, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk, és ezt követően szobahőmérsék-60 léten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet ammónium-klorid-oldatba öntjük és extrakció útján feldolgozzuk. Etanolból végzett kristályosítás után így 3,8 g S.ll-dihidroxi-ll-ítrimetil-szilil-metiO-A1 ' 3 -5 « 10 )-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketált kapunk, 65 amelynek olvadáspontja 144—148 °C. 7
