169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
7 169815 8 abban az esetben előnyös, ha a 17a-helyzefben a szteroidot alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporttal kívánjuk helyettesíteni. A szteroid 17a-helyzetben alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporttal való helyettesítését úgy végezzük, hogy valamely ll,ll-alkilidén-17-oxo-szteroidot-— amelyeta rnegfelelő 11,1 l-alkiliden-17ß-hidroxi-szarmazekbol Oppenauer-oxidáció vagy króm(VI)-oxiddal végzett oxidálás útján állítottunk elő — valamely telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén valamely fémszármazékával reagáltatunk. Fémszármazékként használhatunk valamely Grignard-vegyületet, így például a megfelelő szénhidrogén magnézium-bromidját, vagy valamely alkil-lítium-vegyületet. A 17-hidroxi-17-alkinil-származékok előállítására szolgáló kondenzációs reakciónak egy előnyös foganatosítási módja értelmében a 17-oxo-szteroidot valamely telítetlen, hármas kötést tartalmazó szénhidrogénnel reagáltatjuk valamely alkálifém vagy alkálifémvegyület, így például alkálifém-amid vagy -alkoholát jelenlétében, vagy a 17-oxo-szteroidot valamely telítetlen, hármas kötést tartalmazó szénhidrogén valamely alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel alkotott vegyületével reagáltatjuk. A 17-alkilezés vagy 17-alkenilezés elvégezhető két lépésben is, éspedig először előállítjuk kondenzációs reakcióban a 17ß-hidroxi-17a-alkinil-szarmazekot, majd második lépésként ezt a vegyületet a megfelelő 17a-alkenil- vagy 17<x-alkil-származékká redukáljuk, így például hidrpgénnel valamilyen katalizátor, például nikkel- vagy bárium-szulfátra felvitt palládium jelenlétében végzett redukálás útján. A 17-helyzetű R7 helyettesítő jelentése lehet például metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, vinil-, propenil-, izopropenil-, allil-, metil-allil-, etinil-, propinil-, propärgil-, butinil-, butadienil-, butadiinil-, propadienilvágy butén-in-ilcsoport. A 3- vagy 17-helyzetű hidroxilcsoportokkal a szteroid helyettesíthető a 11,11-alkilidén-csoport kialakítása után is. A 3- vagy a 17-helyzetű hidroxilcsoport kialakítását rendszerint úgy végezzük, hogy a 3- vagy 17-oxo-csoportot redukáljuk például LiAL[OC(CH3 ) 3 ] 3 H képletű komplexszel vagy nátrium-bór-hidriddel. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 11,11 -alkuidén- A4- 19-nor-pregnánok 17a-hidroxilcsoportja kialakítható a Barton-féle, oxigéngázt felhasználó oxidációs módszerrel, mely szerint valamely A4 -3,20-di-keton-3-enoléterét oxigénnel reagáltatunk erősen bázikus közegben, majd a kapott 17a-perhidroxiszármazékot valamilyen redukálószerrel, így például a cink-sósav rendszerrel kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekben kívánt esetben jelenlevő 3- és/vagy 17-helyzetű észtercsoportok származhatnak adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, 1—12 szénatomot tartalmazó 5 alkánsavakból. Az észterek előállítása önmagában ismert módon végezhető, így például úgy, hogy a hidroxi-szteroidot a megfelelő savval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával, így például az anhidridjével vagy sav-10 halogenidjével reagáltatjuk p-toluol-szulfonsav vagy perklórsav jelenlétében, vagy továbbá a 17-oxo-szteroid és valamely telítetlen szénhidrogéncsoport valamilyen fémszármazéka közötti kondenzációs reakció eredményeképpen kapott terméket előzetes hidrolízis 15 nélkül a megfelelő savval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az észterezés végezhető a szteroid valamely karbonsavanhidriddel, így például ecetsavanhidriddel való reagáltatása útján is 4-dimetilamino-piridin és különösen előnyösen vala-20 milyen tercier amin, így például trimetil-amin jelenlétében. Az észterezéshez használható szerves karbonsavak közül például az alábbi savakat nevezhetjük meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valériánsav, kapron-25 sav, önántsav, undekánsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, fenil-ecetsav, fenil-propionsav és fenil-vajsav. A végtermékben adott esetben jelenlevő 3- és/vagy 17-helyzetű étercsoport a metil- vagy a tetrahidropiranil-csoport lehet. 30 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű 11-oxo-szteroidok önmagában ismert módon állíthatók elő 11a- vagy llß-hidroxi-szteroidokból a 11-helyzetben végzett oxidálás, például krómsav vagy N-bróm-acetamid alkalmazásával 35 piridin és vízmentes terc-butanol elegyében végzett oxidálás útján. A 11-helyzetben helyettesítetlen szteroidokba 1 la-hidroxilcsoport valamilyen mikroorganizmus, például Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans vagy Pestalotia royena alkalmazásával vihető be. 40 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók parenterálisan vagy orálisan, rendszerint gyógyászati segédanyagokkal és kívánt esetben más hatóanyagokkal végzett elegyítés után, szuszpenziók, oldatok vagy szilárd halmazállapotú dózisegységek, pél-45 dául tabletták, pirulák vagy kapszulák formájában. Az alábbiakban olyan összehasonlító vizsgálatok eredményeit közöljük, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel és a megfelelő ismert, 11-helyzetben helyettesítetlen szteroidokkal vé-50 geztünk el. Viszonylagos adatokat adunk a progesztatikus, ösztrogenikus, ovulációt inhibitáló, androgenikus, anabolikus és uterotropikus hatásokra. Progesztatikus hatásra az ismert Clauberg-teszttel patkányokon kapott eredmények Viszonylagos aktivitás 11,1 l-metüen-17a-etinil-A4-ösztren-17ß-ol 17-o^etinil-A4 -ösztren-17ß-ol 8 (orális) 1 ll,li-metilen-17a-etinil-A5 -ösztren-17ß-ol 17a-etinil-A5 -ösztren-17ß-ol 4 (orális) 1 11,11 -metilén-A 4-19-nor-pregnén-3,20-dion A4-19-nor-pregnén-3,20-dion 2 (orális) 4 (szubkután) 1 1 4
