169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
5 169815 6 aralifás szénhidrogének alkálifémekkel alkotott vegyületeit, így például butil-lítiumot, fenil-lítiumot vagy trifenil-metil-nátriumot; továbbá alkil-magnézium-halogenideket, így például etil-magnézium-bromidot; alkálifém-amidokat, alkálifém-alkoholátokat vagy úgynevezett „dimsylsodium"-ot (nátrium-hidrid és dimetilszulfoxid reakciójának reakcióterméke) használunk. A fenti reagáltatáshoz ugyanakkor oldószerként dimetil-szulfoxidot; alifás étereket, így például dimetilétert, dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; valamint aromás szénhidrogéneket, így például benzolt vagy toluolt használunk. A 11-oxo-csoport átalakítható továbbá 11,11-alkilidén-csoporttá úgy is, hogy valamely II általános képletű 11-oxo-szteroidot valamilyen Grignard-reagenssel, így például metil- vagy etil-magnézium-bromiddal, vagy a megfelelő jodidokkal, vagy továbbá valamilyen fémalkillal, így például metil-lítiummal vagy etil-lítiummal reagáltatunk, majd a kapott 11-alkil-11-hidroxi-szteroidot dehidratáljuk, vagy 11-alkil-11-halogén-szteroiddá, közelebbről 11-alkil-11-klór- vagy 11-alkil-ll-bróm-szteroiddá alakítjuk és az utóbbi vegyületet dehidrohalogénezzük. A dehidratálást például úgy foganatosítjuk, hogy a 11-alkíl-ll-hidroxi-szteroidot valamilyen savval, így például hangyasavval vagy ecetsavval reagáltatjuk nyomnyi mennyiségű perklórsav jelenlétében, vagy valamilyen más dehidratálószerrel, például tionil-kloriddal reagáltatjuk a 11-alkil-ll-hidroxi-szteroidot. A 11-alkil-11-halogén-szteroidok dehidrohalogénezésének foganatosítására dehidrohalogénezőszerként például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot használunk lehetőleg valamilyen alkálifém-halogenid, így például lítium-bromid vagy valamilyen más bázis, például kollidin vagy kálium-hidroxid jelenlétében. A kívánt végtermék bármelyik helyettesítője jelen lehet a kiindulási vegyületként használt II általános képletű szteroidban, vagy pedig a 11,11-alkilidén-csoport kialakítása után bevihető. További lehetőség, hogy a 11,11-alkilidén-csoport kialakítása után a kiindulási vegyületként használt szteroidban már jelenlevő helyettesítőket a végtermék kívánt helyettesítőivé alakítjuk. Az R3 helyettesítő jelen van a kiindulási vegyületként használt II általános képletű 11-oxo-szteroidban. R3 jelentése előnyösen metil- vagy etil-csoport. Az R4 helyettesítő is már jelen van a kiindulási vegyületként használt II általános képletű 11-oxo-szteroidban, azaz a 16-helyzetű szénatom vagy helyettesítetlen (ebben az esetben R4 jelentése hidrogénatom) vagy etilcsoporttal helyettesített. A 11-oxo-csoport 11,11-alkilidén-csoportíá alakítása során a 3- és/vagy 17-helyzetű oxo-csoportokat — természetesen amennyiben jelen vannak — előnyösen megvédjük az alkílénezőszer hatásától úgy, hogy valamilyen ketált, így etilén-ketált vagy dimetil-ketált, vagy valamilyen tioketált, így dimetil-tioketált képzünk. A 11,11--alkilidén-csoport kialakítása után ezek a védőcsoportok ismét eltávolíthatók ismert módon, így például savas hidrolízis útján. A 3- és/vagy 17-helyzetű hidroxilcsoportok — amenynyiben jelen vannak — kívánt esetben észterezhetők vagy éterkötésbe vihetők még a 11,11-alkilidén-csoport kialakítása előtt is. Ha végtermékként éterkötésbe vitt hidroxilcsoporttal helyettesített szteroidot kívánunk előállítani, akkor rendszerint előnyös az alkilénezési reakcióhoz olyan szteroidból kiindulni, amelyben a kívánt étercsoport már jelen van, így például előnyös, ha a 3-metil-éter-csoport már egy aromás A-gyűrűt tar-5 talmazó szteroidban jelen van. Rendszerint ez azonban nem valósítható meg észteresoportok esetében, minthogy az észter-jellegű funkciós csoport hidrolizál az alkilénezési reakció bázisos vagy savas körülményei között, azaz szabad hidroxilcsoportókat hordozó 11,11-10 -alkilidén-szteroidok képződnek. Ugyanakkor viszont a hidroxilcsoport észtercsoporttal, így például az acetát- vagy a benzoátcsoporttal végzett védése lehetővé teszi szabad hidroxilcsoportókat hordozó végtermékek előállítását. Kívánt esetben a hidroxilcsoport a 11,11-15 -alkilidén-csoport kialakítása után is észterezhető vagy éterkötésbe vihető például fenil-propionát- vagy tetrahidropiranil-éter-származékok előállítására. A hidroxilcsoportok megvédésére alkalmas étercsoportok közül használhatjuk a terc-butil-éter- vagy a 20 tetrahidropiranil-étercsoportot; védő észtercsoportként pedig a karbonát-, acetát-, trimetil-acetát- vagy a benzoátcsoportot. Az ösztrán-sorba tartozó valamely 11,11 -alkiIidén-3' -dezoxo-szteroid előállítására vagy valamely megfelelő 25 1 l-oxo-3-dezoxo-szteroidot használunk kiindulási vegyületként és ezt a szteroidot vetjük alá a 11-helyzetben alkilénezésnek, vagy kiindulási anyagként valamely megfelelő 3,11-dioxo-szteroidot használunk, a 3-oxo» csoportot például ketálképzés útján megvédjük, míg a 30 11-oxocsoportot 11,11-alkilidén-csoporttá alakítjuk, és ezt követően a 3-helyzetű oxigént mint funkciós csoportot eltávolítjuk önmagában ismert módon, azaz vagy a 3-oxocsoporttal való tioketálképzés útján, amikoris a szteroidot valamilyen merkaptánnal vagy ditiollal rea-35 gáltatjuk bór-trifluorid vagy az utóbbi valamilyen éterkomplexének a jelenlétében, vagy cink-klorid jelenlétében, vagy a szteroidot hidrogén-kloriddal reagáltatjuk valamilyen dehidratálószer, így például nátrium-szulfát jelenlétében, majd ezt követően az így kapott gyűrűs 40 vagy nem gyűrűs 3-tioketál-csoportot reduktív hasításnak vetjük alá valamilyen alkalmas oldószerben, így például dioxánban vagy tetrahidrofuránban valamilyen alkálifémmel, így például lítiummal cseppfolyós ammónia vagy valamilyen primer rövidszénláncú alifás amin-, 45 például metil-amin vagy etil-amin jelenlétében. Egy A aromás gyűrűt tartalmazó 11,11-alkilidén-szteroid előállításához kiindulási anyagként előnyösen már olyan szteroidot használunk, amely A aromás gyűrűt tartalmaz. A 11,11-alkilidén-csoport kialakítása 50 után az A aromás gyűrű helyettesítőjeként jelenlevő 3-metil-étercsoport 3-oxo-A4 -csoporttá alakítható a Birch-féle redukciós módszer (valamilyen alkálifémmel cseppfolyós ammóniában végzett redukció), majd a kapott A2,5(10) -3-enoléter erős sav híg oldatában végzett 55 hevítése útján. A A2,5(10) -3-enoléter szobahőmérsékleten gyenge savval, így például ecetsavval vagy oxálsavval végzett hidrolizálása útján a 3-oxo-A5(10) -származék állítható elő. Az ösztrán-sorba tartozó 11,11-alkilidén-szteroidok, 60 így többek között az A aromás gyűrűt tartalmazó 11,11--alkilidén-szteroidok 17-helyzetű helyettesítője vagy jelen lehet már a 11,11-alkilidén-csoport kialakítása előtt a kiindulási vegyületben, vagy a 11,11-alkilidén-csoport kialakítása után vihető be. A 17-helyzetű csoportnak a 65 11,11-alkilidén-csoport kialakítása után való bevitele 3
