169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
3 169815 4 tiumatom, továbbá R^ és R2 jelentése az I általános képletnél megadott —• reagáltatunk, majd a képződött llß-szililkarbonil-szarmazekot bázikus vagy savas közegben elbontjuk, vagy b) valamely VI általános képletű foszforánvegyülettel — ahol Aj, A2, A 3 , RJ és R 2 jelentése a fenti —reagáltatunk, vagy c) egy Grignard-reagenssel vagy egy fém-alkillal reagáltatunk, és ezt követően egy így kapott 11-alkil-ll-hidroxi-származékot egy savval vagy tionil-kloriddal végzett kezelés útján dehidratálunk vagy egy tionil-halogeniddel vagy foszfor-pentahalogeniddel végzett kezelés útján egy 11-alkil-11-halogén-származékká alakítunk, és az utóbbi vegyületet adott esetben egy alkálifém-halogenid, kollidin vagy kálium-hidroxid jelenlétében egy alkálifém-karbonáttal vagy alkáliföldfém-karbonáttal dehidrohalogénezzük, és ezt követően kívánt esetben egy 3-oxocsoportot tioketálozás és a 3-tioketálcsoport reduktív lehasítása útján eliminálunk, vagy egy aromás A-gyűrűt egy 3-oxo-A4 - vagy 3-oxo-A 5(10) -csoporttá alakítunk folyékony ammóniában egy alkálifémmel végzett redukálás útján, vagy egy 17-oxo-csoportot egy 17a-alkil-17ß-hidroxi-, 17a-alkenil-17ß-hidroxi-, 17a-alkinil-17ß-hidroxi-, vagy 17a-alkadienil-17ß-hidroxicsoporttá alakítunk egy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén fémszármazékával végzett alkilezés útján, vagy egy 3- vagy 17-oxocsoportot 3-vagy 17-hidroxilcsoporttá redukálunk egy bór-hidriddel, vagy a 17a-helyzetbe hidroxilcsoportot viszünk be oxigénnel erősen bázikus közegben végzett reagáltatás, majd a képződött 17a-hidroperoxicsoport redukálása útján, vagy egy 3-és/vagy 17-helyzetű hidroxilcsoportot adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, 1—12 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó savanhidriddel vagy savhalogenidvegyülettel észterezünk, vagy egy 17-helyzetű hidroxilcsoportot dihidropiránnal éterezünk, vagy egy 3-helyzetű hidroxil-csoportot metilezőszerrel éterezünk vagy egy 3- vagy 17-helyzetű helyettesített hidroxilcsoportot savas vagy bázikus hidrolízisnek vetünk alá. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek többek között rendkívül értékes anabolikus, androgenikus, ösztrogenikus, progesztatikus, ovulációt inhibitáló és az ivarmirigyek működését gátló hatásúak. Továbbá ezek a vegyületek igen értékesek periferikus megtermékenyítésgátló tulajdonságaik, éspedig a pétemozgásra és/vagy a méhnyak mirigyeire kifejtett fogamzásgátló hatásuk, valamint a pete beágyazódását gátló hatásuk következtében. Továbbá ezek az új vegyületek felhasználhatók biológiailag hatásos 11--alkil-szteroidok előállításához köztitermékekként, minthogy 11-alkil-szteroidokká alakíthatók a 11-helyzetű, gyűrűn kívüli kettős kötés redukciója útján (823 524 számú belga szabadalmi leírás). Az aromás A gyűrűt tartalmazó 11,11 -alkilidénszteroidok közelebbről felhasználhatók ösztrogenikus és koleszterinszint-csökkentő hatásuk következtében. A 17a-alkilezett-ösztrén típusú 11,11-alkilidén-szteroidok közelebbről felhasználhatók ovulációt inhibitáló és progresztatikus hatásuk következtében. A 19-nor-pregnán-sorba tartozó 11,11-alkilidén-származékok közelebbről felhasználhatók erős progesztatikus, és egyidejűleg jelentkező enyhe ösztrogenikus és androgenikus hatásuk következtében. A kiindulási II általános képletű vegyületek 11-oxo-csoportját közelebbről 11,11-alkilidén-csoporttá úg; alakíthatjuk át, hogy valamely II általános képletű ve gyületet valamely V általános képletű szilánnal — aho Aj, A2 és A 3 alkil- vagy árucsoportot, például metil-5 etil- vagy fenilcsoportot jelentenek, Rt és R 2 jelentése Í fenti, míg M magnézium-halogenid-csoportot, példáu magnézium-klorid-csoportot vagy továbbá lítiumato mot jelent — reagáltatunk, majd a képződött llß-szilil karbinolt bázikus vagy savas közegben elbontjuk. 10 Egy karbonilcsoport alkilidéncsoporttá konvertálási a fentiekben említett valamely V általános képletű szilái alkalmazásával ismert [Chan, T H. és szerzőtársai Tetrahedron Letters, 14, szám, 1137—1140 (1970) Journal of Organic Chemistry, 33, 782ff (1968)]. A tri 15 alkil- vagy triaril-szililcsoporttal helyettesített fémorga nikus vegyület és a karbonilcsoport reakciója sorai köztitermékként ß-szililcsoporttal helyettesített M-alko holát vagy ß-szililkarbinol képződik, amely könnyen el bomlik a kívánt olefinné valamilyen sav vagy bázi: 20 hatására. A 11,11-metiléncsoport kialakítására a II általánoi képletű 11-oxo-szteroidot valamelyik trialkil- vagy tri aril-szilil-metil-magnézium-kloriddal, így például tri metil-szilil-metil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk, mi 25 mellett az utóbbi vegyületet magnézium és trimetil -szilil-metil-klorid valamilyen oldószerben, így példáu éterben végzett reagáltatása útján állítjuk elő. A reak cióelegyből a ll-hidroxi-trialkil-(vagy-triaril-)-szilil-me til-szteroid elkülöníthető. Az utóbbi vegyületet valami 30 lyen oldószerben, így például acetonban vagy tetrahidro furánban valamilyen sav, így például sósav vagy vala milyen bázis, így például nátrium-hidrid vagy kálium -terc-butilát alkalmazásával bontjuk el, amikoris az általános képletű 11,11-metilén-szteroidot kapjuk. Va 35 lamely I általános képletű 11,11-etilidén-szteroid elő állítására valamely II általános képletű 11-oxo-szteroi dot trialkil- vagy triaril-szilil-etil-magnézium-kloriddal így például trimetil-szilil-etil-magnézium-kloriddal, vag; trialkil- vagy triaril-szilil-etil-lítiummal, így például tri 40 metil-szilil-etil-lítiummal reagáltatunk. A II általános képletű 11-oxo-szteroidokból kiindul va az I általános képletű 11,11-alkilidén-szteroidok elő állíthatók valamely VI általános képletű foszfor-szár mazék — ahol Aj, A2, A 3 , Rj és R 2 jelentése a fenti — 45 alkalmazásával is. A VI általános képletű foszfor-szár mazékok az úgynevezett Wittig-reagensek. Előnyösen al kalmazhatók a trifenil-foszforil-alkilidén-származékok A VI általános képletű vegyületek előállíthatók vala milyen triaril- vagy trialkil-foszfin és valamilyen alkil 50 halogenid reagáltatása útján, ahol a megfelelő triaril vagy trialkil-foszfónium-alkil-halogenid képződik. A: utóbbi vegyület a kívánt triaril- vagy trialkil-foszforil -alkilidén-származékká alakítható valamilyen bázissal Minthogy az utóbbi vegyületek nem stabilak és leve 55 gőn vagy nedvesség hatására könnyen átalakulnak, ezer előnyösen in situ állítjuk elő ezeket és nem különítjül el. A találmány értelmében ezért a velük való reagálta tást úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagként használ II általános képletű 11-oxo-szteroidot vagy annak va 60 lamilyen oldószerrel készült oldatát valamilyen trialkil vagy triaril-foszfin és valamilyen alkil-halogenid keveré kéhez adagoljuk valamilyen alkalmas bázissal együt alkalmas oldószer jelenlétében az oxigén kizárásával például nitrogénatmoszférában. 65 A fenti reagáltatáshoz bázisként alifás, aromás vag; 2
