169800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-f-(difenilmetoxi)-1-metil-piperidinium[-4-[1-hidroxi-2-(1-metil-3-fenil-propilamino)-propil] fenolat előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169800 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. IV. 2. (TO—999) Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1974. IV. 3. (P24 16253.6) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 211/46 C 07 C 91/34 If *'" "''.' V (.-• ) Feltalálók: Dr. BADICKE Gerd vegyész, Opladen Dr. DELL Hans-Dieter vegyész, Bergisch-Gladbach Dr. PITZKEN Albrecht orvos, Bensberg-Herkenrath Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Troponwerke Dinklage et Co., Köln, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás [4-(difenilmétoxi)-l-metil-piperidiniuiii]-4-[l-hidroxi-2-(l-metil-3-fenil-propilamino)-propil]-fenolát előállítására i A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új [4-(difenilmetoxi)-1 -metil-piperidinium]-4-[ 1 -hidroxi-2-( 1 -metil-3--fenil-propil-amino)-propil]-fenolát és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletű vegyület különösen antihiperergikumként, külön- 5 böző gyulladásos reakciók (pl. rhinitis) kezelésére alkalmazható. Az 1.072.262 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban l-(p-hidroxi-fenil)-2-[3-fenil-butil-(2)-amino]-propanol-(l)-t és egy vagy több antihisztamint — előnyösen 10 4-benzhidriloxi-N-metil-piperidint — tartalmazó gyógyászati készítmények kerültek ismertetésre. Ismeretes, hogy a 4-(difenilmetoxi)-l-metil-piperidin [a továbbiakban (II); nemzetközi jelölés Diphenylpyralin] a humán gyógyászatban antihisztaminként alkal- 15 mázható. A 4-[l-hidroxi-2-(l-metil-3-fenil-propilamino]-propil]-fenol [a továbbiakban (III); nemzetközi jelölés Buphenin] a humán gyógyászatban értágítószerként alkalmazható. Ugyancsak ismeretes, hogy (II) és (III) keveréke a 20 humán gyógyászatban antirhinitikumként alkalmazható. [Uhrmacher K. H.: Erfahrungen mit einem neuen Antirhinitikum, Aerztl. Praxis 15, 1402—1403 (1963)]. A (II) és (III) keveréke alkalmazásának hátránya, hogy az optimális hatás eléréséhez szükséges komplikált ada- 25 golási előírások betartása kényelmetlen és zavaró, ugyanakkor be nem tartása (pl. feledékenység révén) a terápiás kezelés sikerét veszélyezteti. Megpróbálkoztak az általában szokásos óránkénti adagolás elkerülése céljából speciális galenikus készítmények (pl. késlelte- 30 tett felszabadulást biztosító bevonatos drazsék) előállításával, a felszabaduló mennyiségek nagysága azonban változik és ez ideiglenes túladagolás révén részben mellékhatásokhoz vagy nem kielégítő hatáshoz vezethet. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányok oly módon küszöbölhetők ki, hogy a (II) és (III) vegyület reagáltatásával az (I) képletű belső sót állítjuk elő és hatóanyagként a kapott, vízben kevéssé oldódó sót alkalmazzuk. Az (I) képletű só in vitro és in vivo kísérletek tanúsága szerint semleges-lúgos tartományban csak lassan hidrolizál, így a felszívódáshoz hosszabb időn át rendelkezésre áll, a hatóanyagok tovább maradnak a szervezetben és — kiválasztási kísérletek alapján — tartósabban válnak ki és így hosszabb hatás időtartam érhető el. Mesterséges gyomor- és bélnedvek keverékével végrehajtott in vitro kísérletek azt mutatják, hogy 50% gyomornedv és 50% bélnedv elegyében az (I) képletű só már 1 óra alatt 90%-osan hidrolizál, míg tiszta bélnedvben 4 óra alatt csupán 25%-os hidrolízist mutat. Optimális hatás eléréséhez ezért az (I) képletű só egyszerű gyomorsaválló bevonása (pl. gyomornedválló kapszulázás) előnyös és kielégítő. Kiválasztási kísérletek igazolják, hogy az (I) képletű só a (III) vegyületet vagy a (II) és (III) vegyületek keverékét tartalmazó gyomorsaválló készítményhez viszonyítva a testben hosszabb ideig tartózkodik. Az 1. ábrán (III) 4'-0-glükuronid alakjában kiválasztott mennyiségét grafikusan ábrázoljuk 8,90 mg (I) képletű sót és 5—5 mg (Il)-hidroklorid + (Ill)-hidroklorid 169800 1