169800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-f-(difenilmetoxi)-1-metil-piperidinium[-4-[1-hidroxi-2-(1-metil-3-fenil-propilamino)-propil] fenolat előállítására

169800 keveréket tartalmazó gyomornedválló készítmények orális adagolása után (mindkét kísérlet-sorozatban ekvimoláris mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk). Az ábrából látható, hogy míg a keverék esetében a (III) maximális kiválasztása a beadagolás utáni 2—4. órában következik be, addig az (I) képletű só beadása esetén a maximális kiválasztás csak a 8—10. órában történik. A (II) eliminációja a fenti kísérlet-sorozatban nem volt követhető, mivel megfelelően érzékeny elemzési módszer nem állt rendelkezésre. Állatkísérletekben igazolható, hogy az (I) képletű só orális beadása esetén a (Il)-hidroklorid és (Ill)-hidroklorid keverék beadásához viszonyítva más felszívódás, szervekben való megoszlás és metabolizmus lép fel. így az (I) képletű sót patkánynak beadva az állatok tüdejében a (III) glükuronidja kimutatható, míg a keverék beadása esetében nem. A máj és vesék (Ill)-glükuronid tartalma az (I) képletű só beadása esetén jelentős mértékben (kb. 50%-ig terjedő mértékben) nagyobb, mint a (Hl)-hidroklorid alkalmazásakor (kísérlet időtartama 1—16 óra). Nyulakon orális adagolás esetében intakt szabad (III) a lépben az (I) képletű só alkalmazásakor nem mutatható ki, míg a (Il)-hidroklorid + (Ill)-hidroklorid keverék esetében kimutatható (adagolás után 1, 2 és 4 órával). A máj szabad (III) tartalma 1 órával adagolás után az (I) képletű só esetében 19,1 fxg/g, míg a (H)-hidroklorid + (Ill)-hidroklorid keverék alkalmazása esetén mindössze 2,1 [xg/g. A vesében a maximális szabad (III) tartalom a keverék alkalmazása esetén már 1 óra alatt elérhető (4,0jxg/g), míg az (I) képletű só beadása esetén csak 4 óra után áll be (5,1 (xg/g). A glükuronid alakjában konjugált (III) összmennyisége a vesében az (I) képletű só alkalmazása esetén nagyobb, mint a (H)-hidroklorid + (IÍI)-hidroklorid keverék beadásakor (25,9 illetve 9,6 jxg/g 1 illetve 4 óra után; 9,9 illetve 6,4 jxg/g 1 illetve 4 óra után). Az (I) képletű só új, az irodalomban le nem írt vegyület. A só a (II) és (III) vegyületektől fizikai állandói révén egyértelműen megkülönböztethető. A (II) vegyület olaj, a (III) vegyület folyáspontja 110—112 G°, míg az (I) képletű só 86—88 C°-on olvad. Az (I) képletű só IR-spektruma alapján egyértelműen azonosítható. A (III) spektrumában a fenolos OH-sáv 3,18 jx-nál határozottan jelentkezik, ezzel szemben az (I) képletű só spektrumában ez a sáv eltűnik és kb. 5jx-ig terjedő széles ammóniumsáv jelentkezik (2. ábra). A találmány tárgyát képező eljárás szerint a [4-(difenilmetoxi)-1 -metil-piperidinium]-4-[ 1 -hidroxi-2-(l -metil-3--fenil-propilamino)-propil]-fenolát oly módon állítható elő, hogy 4-(difenilmetoxi)-l-metil-piperidint (II) ekvimoláris mennyiségű 4-[l-hidroxi-2-(l-metil-3-fenil-propilamino)-propil]-fenollal (III) önmagában ismert módon reagáltatunk, majd az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a komponenseket vízzel elegyedő szerves oldószerben melegen oldjuk, kezdődő és megmaradó zavarosodásig vízzel elegyítjük, majd lehűtjük. Vízzel elegyedő szerves oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (különösen metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt) alkalmazhatunk. Az oldást az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el. Az (I) képletű só önmagában ismert módon orális adagolásra alkalmas, gyomorsaválló készítmények vagy gyomorsaválló bevonattal ellátott készítmények alakjában formulázható. A hatóanyagot pl. tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák és szemcsék alakjában készíthet-5 jük ki. Helyi kezelésre oldatokat, szuszpenziókat, géleket, kenőcsöket, krémeket vagy sprayt alkalmazhatunk. A kikészítést segédanyagok (pl. töltő-, szétesést elősegítő, kötő-, síkosító- és összeragadást gátló anyagok) felhasználásával hajtjuk végre. 10 Töltőanyagként pl. kukoricakeményítőt, laktózt, tejcukrot, nátriumkloridot és keményítőt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként kukoricakeményítőt, alginsavat és alginátokat alkalmazhatunk. Kötőanyagként pl. zselatint, polivinilpirrolidont, cukorszirupot, kemé-15 nyítőt és csirizt alkalmazhatunk. Síkosítóanyagként pl. talkumot, keményítőt és szilárd polietilénglikolokat használhatunk. Összeragadást gátló anyagként pl. kalcium- és magnéziumsztearátot, sztearinsavat és folyékony paraffinokat alkalmazhatunk. Kúpok hordozó-20 anyagaként pl. szilárd zsiradékok és trigliceridek szolgálhatnak Az (I) képletű só mennyisége orális adagolás esetén kb. 3—12 mg, előnyösen 5—7 mg (dózisonként) és rektális alkalmazás esetén kb. 4—18 mg, előnyösen 6— 25 10 mg. így pl. következő összetételű tablettákat készíthetünk: (I) képletű hatóanyag 6,0 mg Kukoricakeményítő 170,5 mg 30 Talkum 8,0 mg Magnéziumsztearát 4,3 mg Kolloid szilíciumdioxid 1,0 mg Kalcium-karboximetilcellulóz 2,0 mg Polivinilpirrolidon 8,2 mg 35 200,0 mi A tablettákat önmagában ismert módon gyomorsaválló bevonattal látjuk el. Bevonatanyagként pl. cel-40 lulózacetátftalát, metakrilsav és észtereinek polimerjei, hidroxipropilmetilcellulózftalát alkalmazhatók, adott esetben megfelelő lágyítók (pl. ricinusolaj, glicerintriacetát és dibutilftálát) hozzáadásával. A gyomorsaválló tablettákat ismert módon cukor-45 sziruppal és/vagy megfelelő más drazsé-szuszpenzióval, adott esetben megfelelő színezőanyagok felhasználásával vonhatjuk be. Alábbi összetételű helyi felhasználásra alkalmas olda-50 tot állítunk elő: (I) képletű hatóanyag 30%-os ecetsav Glükózmonohidrát 55 Cetrimidiumbromid Desztillált víz ad 100,0 mg 80,0 mg 5,0 g 10,0 mg 100 ml Alábbi összetételű kúpokat állítunk elő: (I) képletű hatóanyag 8 mg Telített zsírsavak glicerinészterei 1,825 g 60 A masszát ismert módon kúpokká dolgozzuk fel. Alábbi összetételű fülcseppet készítünk: (I) képletű hatóanyag 2,5 g Vízmentes glicerin 45,0 g Propilénglikol 50,0 g 65 Trietanolamin 2,5 g 2