169795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- vagy béta-típusí kristályos 7-(D-alfa-amino-fenil-acetamido) -3-metil-cef-3-ém -4-karbonsav-monohidrát előállítására
13 169795 14 ciós képünk a (3-típusú cefalexin-monohidrát képével A termék fizikai jellemzői: MD = +150° (konc: 0,5, vízben) lmax =263 nm; ES =231. Op.: 194 C°. A termék a mágneses magrezonancia spektrum adatai szerint mérhető mennyiségű szennyezőanyagot nem tartalmaz. A hasáb alakú kristályokból álló cefalexin-dihidrát másik részét 5 C° hőmérsékleten, 10 órán át foszforpentoxid felett, exszikkátorban szárítjuk. így szintén 26,0 g kristályos monohidrátot kapunk. Az így előállított kristályok Kari Fischer szerinti víztartalma 4,8% (1 mól). Röntgen-diffrakciós képük pedig teljes mértékben megegyezik a dihidrát képével. Ha a szárítást azonos körülmények között tovább folytatjuk, a kristályok víztartalma 1,2%-ára csökken, Röntgen-diffrakciós képük azonban az a-típusú monohidrát képével egyezik meg. 6. példa Az 1. példában megadott módon eljárva Acetobacter pasteurianus IFO 3223 mikroorganizmust tenyésztünk, a sejtekkel elvégezzük a cefalexin-szintézist, majd a sejtek eltávolítására szűrjük a reakcióelegyet. A szűrletet aktív szénből készült kromatografáló oszlopon engedjük át, amikor a cefalexin adszorbeálódik. Az eluálást 7%-os butanollal végezzük, és az eluátumot töményítjük, amikor olyan 1,0 pH-jú sűrítményt kapunk, amelynek cefalexin-tartalma 10%. 1 n nátriumhidroxid oldattal, 1 óra alatt, 25 C° hő-10 15 20 25 30 35 mérsékleten, 4,5-re állítjuk be a sűrítmény pH-ját, amikor a cefalexin kikristályosodik. Az így kapott, hasáb alakú kristályokból álló terméket, a cefalexin-dihidrátot centrifugálással elkülönítjük az anyalúgtól és kevés vízzel mossuk. Két egyenlő részre osztjuk a kristályos terméket, és az egyik részt csökkentett nyomású, 20 C° hőmérsékletű térben 10 órán át szárítjuk. így 27 g, ß-tipusu monohidrát-kristályokból álló terméket kapunk. A dihidrát másik részét foszforpentoxid felett, 5 C° hőmérsékleten, 10 órán át szárítjuk, amikoris 26 g, a-típusú monohidrát-kristályokból álló cefalexint kapunk. 7. példa A cefalexin oldhatósága és stabilitása. A vegyület oldhatóságát az alábbiak szerint határozzuk meg. Az 1. példa szerinti eljárással előállított tömény cefalexin oldatból alikvot mintákat veszünk, a minták pH-ját nátriumhidroxiddal és hidrogénkloriddal az adott értékre állítjuk be, majd 16 órán át 22 C° hőmérsékleten keverjük őket. Ezután meghatározzuk a felülúszók cefalexin-tartalmát (2. táblázat). A stabilitást az alábbiak szerint határozzuk meg. Az 1. példában megadott eljárással előállított sűrítményből mintákat veszünk, pH-jukat nátriumhidroxiddal és hidrogénkloriddal az adott értékekre állítjuk be, majd úgy hígítjuk őket, hogy cefalexin-tartalmuk 0,1% legyen. Mindegyik mintát 24 órán át 35 C° hőmérsékleten hagyjuk állni, majd meghatározzuk a maradék cefalexin-koncentrációt. Az adatokat az eredeti cefalexintartalom százalékában adjuk meg. Eredmények: 2. táblázat pH 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 4,5 5,0 6,0 7,0 Oldhatóság %(g/ml) 22 °C 50 30 4,5 3,2 1,64 1,2 1,8 3,3 7 Stabilitás 35 C° 24 óra 85 90 97,4 97 97 97 97 85 80 8. példa A4, példában megadott eljárással előállított, 100milliméterenként 10 g cefalexint tartalmazó sűrítmény mintáit a 3. táblázatban megadott hőmérsékleten és pHA cefalexin-dihidrát kristályok előállítása különböző értékeken tartunk, és meghatározzuk a dihidrát prizpH-n és hőmérsékleten. 50 mák létrejöttét vagy ezek hiányát. 3. táblázat 40 C° Az oldat igen erősen színezett; kristályok nem keletkeznek Kristályok keletkeznek, de erősen színezettek Kristályok keletkeznek, de erősen színezettek Kristályok keletkeznek, de erősen színezettek 35 C° Az oldat erősen színes: kristályok nem keletkeznek Hasáb alakú kristályok Hasáb alakú kristályok Kevés kristály 25 C° 20 C° Kevés kristály Kevés kristály Hasáb alakú kristályok Tűkristályok Hasáb alakú kristályok Tűkristályok Kevés kristály Kevés, tűkristályok 7
