169795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- vagy béta-típusí kristályos 7-(D-alfa-amino-fenil-acetamido) -3-metil-cef-3-ém -4-karbonsav-monohidrát előállítására

15 169795 16 9. példa A kémiai szintézissel előállított (18 892/1973 számú japán szabadalmi leírás) és a mikrobiológiai enzimekkel (1. példa) előállított cefalexin-oldatok kristályosodásának összehasonlítása (a dihidrát-termék kristályosítási körülményei). A minták pH-ját 1,0-ra állítjuk be, majd vákuumban 20 C°-on addig töményítjük őket, míg cefalexin-tartalmuk 10% lesz. Ezután 1 óra alatt 1 n nátriumhidroxid oldattal 4,3-ra állítjuk be a sűrítmények pH-ját, majd 30 C° hőmérsékleten állni hagyjuk őket. A kémiai szintézissel előállított cefalexint tartalmazó mintákból az 1. ábrán látható fénykép szerinti (200-szoros nagyítás) tűkristályokat kapjuk. Másrészről, a mikrobiológiai eredetű enzimekkel előállított cefalexint tartalmazó mintából a 2. ábrán bemutatott fényképen látható (200-szoros nagyítás) hasáb alakú kristályokat kapjuk. A fentiekből látható, hogy a találmány szerinti kristályosítási eljárás mikrobiológiai úton előállított cefalexinnél alkalmazva igen nagy méretű dihidrát-prizmákat eredményez, míg ugyanezen eljárást szemiszintetikus cefalexinnel végezve higroszkópos instabil tűk keletkeznek. A találmány szerinti eljárás tehát csak mikrobiológiai úton előállított cefalexin esetén hatékony. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. képletű 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav a- vagy ß-tipusu hasáb alakú kristályokból álló monohidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavnak és a D-fenilglicinnek, vagy ennek egy reakcióképes származékának előnyösen rövidszénláncú alkilészterének egy mikroorganizmusból, előnyösen Acetobacter turbidans IFO—3225, Acetobacter pasteurianus IFO—3223 vagy Xanthomonas oryzae IFO—3995 törzsből származó enzimrendszerrel kivitelezett reakciójával kapott 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat tartalmazó vizes oldatot önmagában ismert módon töményítjük, előnyösen csökkentett nyomáson bepároljuk, a sűrítményt az izoelektromos pontnak megfelelő pH-értéken, 25 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten hagyjuk állni, az oldatból 5 hasáb alakú kristályok alakjában kikristályosodott 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát vizes szuszpenziójából elkülönítjük a kristályokat, majd a) a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-10 -4-karbonsav-monohidrát a-típusú hasáb alakú kristályainak előállítására a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát hasáb alakú kristályait legfeljebb 5 C° hőmérsékleten szárítjuk, vagy 15 b) a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrát ß-tipusu hasáb alakú kristályainak előállítására a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát hasáb alakú kristályait 20 C° és 30 C° közötti hő-20 mérsékleten szárítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat tartalmazó vizes oldatot 1,0 és 3,0 közötti pH-n töményítjük. 25 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat tartalmazó sűrítményt 3,5 és 4,8 közötti pH-n hagyjuk állni, majd 30 a) a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrát a-típusú hasáb alakú kristályainak előállítására a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát hasáb alakú kristályait legfeljebb 5 C° hőmérsék-35 léten szárítjuk, vagy b) a 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrát ß-tipusu hasáb alakú kristályainak előállítására a 7-(D-a-amino-fenil-40 -acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát hasáb alakú kristályait 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten szárítjuk. 2 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77.4917.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató