169795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- vagy béta-típusí kristályos 7-(D-alfa-amino-fenil-acetamido) -3-metil-cef-3-ém -4-karbonsav-monohidrát előállítására

169795 Ezután töményítjük és kristályosítjuk a cefalexint tartalmazó oldatot. A töményítés elősegíti a dihidrát kristályok oldatból való kiválását. Ezért előnyös, ha biztosítjuk azt, hogy az eljárás ezen szakaszában ne következzen be a kristályok kiválása. A reakcióelegy pH- 5 jának megfelelő értékre való beállítására és a cefalexin oldhatóságára és állandóságára vonatkozóan az 1. példában adunk meg adatokat. így, mivel a cefalexin az izoelektromos pont közelében gyengén oldódik, a töményítést célszerűen nem az izoelektromos pontnak 10 megfelelő pH-értéken végezzük. Ugyanakkor azért, hogy a cefalexin molekulája ne hasadjon és hogy a lehető legtöményebb koncentrátumot tudjuk előállítani, tekintettel a cefalexin oldhatóságára és állandóságára, a töményítést az izoelektromos pontnak megfelelő pH- 15 értéktől számítva a savas pH-tartományon végezzük, azaz 1,0 és 3,0 közötti pH-n. A tömény oldatot az izoelektromos pontnak megfelelő pH közelében és 25 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, amikor a cefalexin-dihidrát hasáb alakú 20 kristályos termékként kiválik az oldatból. Az izoelektromos pont körüli pH-tartomány előnyösen 3,5 és 4,8 közötti érték; a cefalexin izoelektromos pontja pH 4,3. A dihidrát kristályok élőállításához szükséges optimális pH-értékekre és hőmérsékletekre vonatkozóan a 25 2. példában ismertetünk adatokat. Abban az esetben, ha a kristályosítást a fentiekben megadott hőmérsékletnél hidegebb, például 20 C° hőmérsékletű reakcióelegyben végezzük, úgy a termék amorf, vagy ha kristályos is, olyan tűkristályos anyagot 30 kapunk, amelyet igen nehéz elkülöníteni az anyalúgtól, és amely higroszkópossága miatt nem alkalmas gyógyszerészeti készítmény előállítására. Ha a kristályosítást 40 C°, vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, úgy az esetleg kapott kristályok igen erősen színezettek, és így 35 ezek a reakciókörülmények gyakorlatilag nem használhatók. A kristályosítás továbbá igen nehézkes, ha az oldat pH-ja, akár a savas, akár a lúgos pH-tartomány felé, eltér az izoelektromos ponttól. A fentiekkel kapcsolatosan, abban az esetben, ha a 40 találmány szerinti eljárásnak a dihidrát prizmák előállítására nézve előnyös reakciófeltételei között (pH 3,5— 4,8; 25—35 C°) a szokásosan használt kémiai szintetikus úton előállított cefalexint kristályosítunk, úgy csak tűkristályokat kapunk, amelyek higroszkóposak és nem 45 állandóak (lásd 3. példa és 1. ábra). Bár ennek okait ezideig nem ismertük meg, úgy látszik, hogy a mikrobiális enzimekkel előállított cefalexint tartalmazó sűrítményben olyan szennyezőanyagok vannak jelen, amelyek ezen az alacsony, 25 C° és 35 C° 50 közötti hőmérsékleten elősegítik a hasáb alakú kristályok létrejöttét. Ezért a találmány szerinti eljárás egy olyan módszert ismertet, amely speciálisan a mikrobiális enzimekkel előállított cefalexint tartalmazó sűrítmények esetén használható. 55 A találmány szerinti eljárással előállított hasáb alakú kristályokból álló terméket, a cefalexin-dihidrátot szárítással monohidráttá alakítjuk át. A szárításra vonatkozóan: függetlenül attól, hogy a szárítást 5 C°, vagy ennél magasabb hőmérsékleten végezzük, hasonlókép- 60 pen monohidrátot kapunk. Bár ez a kétféle termék másmás Röntgen-difffrakciós képpel rendelkezik, minden fizikai és kémiai tulajdonságukban teljesen megegyeznek. Ha a hasáb alakú kristályokból álló terméket legfel- 65 jebb 5 C° hőmérsékleten szárítva alakítjuk át monohidráttá, úgy a-típusú, míg ha magasabb hőmérsékleten végezzük a szárítást, úgy ß-tipusu kristályokat kapunk. A dihidrát kristályos termék szárítását előnyösen legfeljebb 5 C° hőmérsékleten, a száradást elősegítő anyag, például foszforsavanhidrid és kalciumklorid felett végezzük. Ha a dihidrát kristályok szárítását 5 C°-nál magasabb hőmérsékleten végezzük, ß-tipusu kristályokat kapunk, azonban, ha csak kevéssel magasabb, például 6 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten szárítunk, a szárítás viszonylag hosszú időt vesz igénybe és a monohidrát prizmás termék a-típusú kristályokkal lesz szenynyezve. így ß-tipusu kristályok előállítására a szárítást előnyösen szobahőmérsékleten, előnyösebben 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten és előnyösen csökkentett nyomású térben végezzük. Az 1. táblázatban megadjuk a fenti kristály típusoknak a Röntgen-diffrakciós vizsgálat során kapott adatait. A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor, bármilyen monohidrátot állítunk elő, olyan hasáb alakú kristályokból álló terméket kapunk, amely állandó, könnyen kezelhető és alkalmas gyógyszerészeti készítmény előállítására. /. táblázat a-típusú 0-típusú Relatív intenRelatív ín-Térköz, d zitás I/Ix Térköz, d zitás I/IT 14,3 0,20 15,15 0,40 13,0 1,00 11,85 1,00 11,1 0,15 11,00 0,30 9,65 0,20 9,36 0,20 7,43 0,50 8,55 0,50 7,28 0,10 7,86 0,50 6,68 0,50 6,89 0,20 5,80 0,80 5,98 0,40 5,44 0,20 5,39 1,00 5,29 0,40 4,97 0,50 4,94 0,60 4,76 0,40 4,47 0,15 4,57 0,40 4,21 0,90 4,39 0,60 3,97 0,70 4,22 0,60 3,79 0,60 4,00 0,70 3,54 0,50 3,86 0,70 3,39 0,15 3,60 0,80 ' 3,27 0,30 3,46 0,30 3,15 0,40 3,24 0,60 3,02 0,40 3,10 0,60 2,92 0,50 2,98 0,40 2,78 0,30 2,90 0,60 2,64 0,20 2,81 0,40 2,55 0,15 2,73 0,20 2,45 0,10 2,68 0,40 2,34 0,15 2,63 0,10 2,26 0,10 2,47 0,30 2,15 • 0,05 2,41 0,15 2,09 0,10 2,31 0,30 2,01 0,05 2,25 0,30 1,98 0,05 2,12 0,10 1,86 0,02 2,09 0,05 1,81 0,02 2,01 0,02 3