169795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- vagy béta-típusí kristályos 7-(D-alfa-amino-fenil-acetamido) -3-metil-cef-3-ém -4-karbonsav-monohidrát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI Ha E I lm JB» «H Bejelentés napja: 1974. VII. 17. Japán elsőbbsége: 1973. VII. 18. (81939/73) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. (T A—1314) 169795 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/60 501/22 C 07 B 29/02 A Feltalálók: NARA Kiyoshi vegyész, KYOTO, OHOTA Kazuhiko vegyész, OSAKA, KATAMOTO Kazuyoshi vegyész, OSAKA, SUZUKI Shigeru vegyész, OSAKA, KONO Takehiko mérnök, KOBE, JAPÁN. Tulajdonos: Takeda Chemical Industries Ltd. OSAKA, JAPÁN Eljárás «- vagy P-típusú kristályos 7-(D-«-amino-feni!-acet-amido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrát előállítására A találmány tárgya eljárás a 7-(D-a-amino-fenil-acetarnido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrát (cefalexin) a- vagy S-típusú hasáb alakú (prizmás) kristályainak előállítására a 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav és a D-fenilglicin, vagy ennek reakcióképes származékai reakciójával kapott cefalexint tartalmazó vizes oldatból. A cefalexin az I képleten bemutatott 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav általános neve. Ez a vegyület a cefalosporin-típusú antibiotikumok közé tartozik, félszintetikusan állítjuk elő. Nevezetesen, a mikrobiológiai úton előállított 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav (7—ACA) (előállítását lásd: 3 124 576 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) 7-aminocsoportját a D-fenilglicin vegyes anhidridjével, amelyben a szabad aminocsoport egy megfelelő csoporttal védve van, acilezzük, amikor megkapjuk a 7-[D-oc-(védett amino)-fenil-acetamido]-cefalosporánsavat. Ez utóbbi vegyületet a cefalexin előállítására hidrogénezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat hidrogénezzük, majd a kapott 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat (7— ACA) a cefalexin előállítására acilezzük. A fentiekre vonatkozóan lásd a 3 531 481 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, és a 18 892/1972 számú szabadalmi leírásokat. A 159 544 sz. magyar szabadalmi leírás kristályos cefalexin-monohidrát előállítását ismerteti, a cefalexin valamely savaddíciós sója vizes oldatának 58 °C felett végzett kezelésével. Az eljárás során magas bőmérsék-10 15 20 25 30 letet használnak, és így a bomlás következtében a termék elszíneződik és a kitermelés is alacsony lesz. A 159 545 sz. magyar szabadalmi leírásban a cefalexin-monohidrátot úgy állítják elő, hogy vízmentes cefalexinre 20—50 súlyszázalék vizet permeteznek, majd szárítják. Tekintettel arra, hogy a vízmentes cefalexin higroszkópos és csomósodásra hajlamos, kezelése nehézkes. Az eljárás során permetező berendezés szükséges, és a művelet is komplikált. A 166 071 sz. magyar szabadalmi leírás tárgya cefaloxin-monohidrát előállítása, melynek során nagy mennyiségű n-bu tanolt adnak cefalexin tömény savas oldatához, mikoris két fázis képződik, majd a keveréket semlegesítik. Az így kapott kristályok és a szárított termékek monohidrátok, azonban nem tisztázott, hogy a- vagy B-típusúak-e. A termék mindenképpen a két kristálytípus keveréke, továbbá összességében higroszkópos, így feldolgozása körülményes. Az 1313 990 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás cefalexin enzimes előállítását ismerteti, Bacillus megaterium B—400 Ferm—P 748 törzzsel, valamint annak tisztítását önmagában ismert módszerekkel. A J. Pharm. Sei. 59 (12) 1809—14 (1970) cikke ismerteti azt a tényt, hogy ha cefalexin vizes oldatából szobahőmérsékleten kikristályosodik, dihidrát kristályok keletkeznek, melyek 70% alatti relatív nedvességtartalmú levegőn szárítva monohidráttá alakulnak. Semmi részletes útmutatást nem ad azonban sem a művelet elvégzésére, sem a kristályok tulajdonságaira vonatkozóan. 169795 1