169787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására
3 169787 4 mázhatnak (pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-és tercier butoxi-csoport). A „halogénatom" kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. A III. általános képlet körébe tartozó (HIA) és H—Z általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen sav- 5 megkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. szervetlen bázisokat (pl. káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietilamint, dimetilanilint) alkalmazhatunk. Iners oldószerként pl. amidokat (pl. di- 10 metilformamidot, dimetilacetamidot, formamidot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt és xilolt), alkanolokat (pl. etanolt, propanolt vagy butanolt) vagy alkanonokat (pl. acetont, 2-butanont és 4-metil-2-pentanont) alkalmazhatunk. A reakciót a hőmérséklet eme- 15 lése általában meggyorsítja. A reakció meggyorsításához továbbá kismennyiségű katalitikus anyag (pl. káliumjodid) jelenléte kedvező lehet. A reakció általában 1—48 óra alatt játszódik le, az előnyös reakcióidő 20 óra. 20 Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IIIA) általános képletű vegyületből ketált képezünk, a kapott (HIB) általános képletű ketált a megfelelő szekunder aminnal reagáltatjuk, majd a kapott (IB) általános képletű vegyületet ki- 25 vánt esetben hidrolizáljuk. A (IIIB) általános képletű ketál és a szekunder amin reakcióját a (IIIA) általános képletű vegyület és a szekunder amin reakciójánál alkalmazottakhoz hasonló körülmények között végezhetjük el, az előbbi reakciót 30 azonban általában enyhébb körülmények között végezzük el, mint az utóbbit. így pl. a reakciót 25—100 C°-on 3 óra alatt hajthatjuk végre. A (IIIA) általános képletű vegyületek ketalizálását, majd a ketálcsoport hidrolitikus lehasítását önmaguk- 35 ban ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. így pl. a ketál-képzést oly módon végezhetjük el, hogy a (IIIA) általános képletű vegyületet valamely ketálképző ágenssel (pl. etilénglikollal vagy etilénditioglikollal) reagáltatjuk, dehidratáló katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav vagy tö- 40 meny kénsav) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten általában iners oldószerben (pl. benzol, toluol, xilol). A hidrolízis elvégzése céljából az (IB) általános képletű alkilezett vegyületet savas ágenssel, pl. ásványi savval (pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval) vagy szerves 45 savval (pl. oxálsavval, borkősavval) vagy savas ioncserélő gyantával kezeljük vízben vagy alkanolban (pl. metanolban, etanolban, propanolban), általában enyhe körülmények között (pl. szobahőmérsékleten). Az ily módon előállított (I) általános képletű difluor- 50 butirofenonszármazékokat önmagukban ismert módszerekkel könnyen alakíthatjuk szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká. Az (I) általános difluorbutirofenon-származékok pél- -, dáiként az alábbi vegyületeket említjük meg: y-(4-fenil-piperidin-1 -il)-2,4-difluor-butirofenon; y-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-2,4-difiuor-butirofenon; y-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-2,4-difluor- 60 -butirofenon; y-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il]-2,4-difluor-butirofenon; y-[4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon; 65 y-[4-hidroxi-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1 -il]-2,4-difiuor-butirofenon; y-[4-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon; y-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2,4-difluor-buti -rofenon; y-[4-(4-klór-benzil)-4-hidroxi-piperidin-1 -ií]-2,4-difluor-butirofenon; y-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon; y-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon; y-(4-oxo-1 -fenil- l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-2,4--difiuor-butirofenon; y-(4-fenil-piperazin-1 -il)-2,4-difluor-butirofenon; y-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon; y-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-il)-2,4-difiuor-butirofenon; y-[4-(2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon; y-[4-(4-fluor-fenü)-piperazin-1 -il]-2,4-difluor-butiro-fenon és ketáljaik stb. A gyógyászatilag alkalmas sók pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, szulfamátok, ill. citrátok, oxalátok, laktátok, maiátok, maleátok, szukcinátok, tartarátok, cinnamátok, acetátok, benzoátok, glükonátok, aszkorbinátok stb. lehetnek. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IIIA) általános képletű vegyületeket a (IV) képletű m-difluor-benzol és valamely (V) általános képletű y-halogén-butirilhalogenid reakciójával állíthatjuk elő (mely képletben X és X' jelentése halogénatom). Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — hasznos gyógyászati közbenső termékek és egy H—W általános képletű aminnal történő reagáltatással (II) általános képletű, központi és autonóm idegrendszer depresszív hatással rendelkező vegyületekké alakíthatók (mely képletben W jelentése Z-vel azonos szekunder amino-csoport, vagy jelentése morfolino-, pirrolidino- vagy piperidino-csoport vagy —NRUR 12 általános képletű csoport, ahol R11 és R 12 jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkil-, hidroxil-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkil-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—8 szénatomos)-alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil- vagy 7—9 szénatomos fenilalkil-csoport, mely adott esetben 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet; Ar jelentése (VI) vagy (VII) képletű csoport és Z jelentése a korábbiakban megadott). Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, illetve továbbalakítását az A-reakciósémán mutatjuk be (a képletekben X, X', Ar, W, Y és Z jelentése a korábbiakban megadott). A találmány szerinti eljárás a két vízszintes szaggatott vonal közötti részen került feltüntetésre. A fenti új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagokat, hígítóanyagokat, síkosítóanyagokat, töltőanyagokat és/vagy kötőanyagokat (pl. laktózt, szacharózt, kalciumfoszfátot, keményítőt, talkumot, kazeint, magnéziumsztearátot, metilcellulózt, poliglikolokat, tragakant gumit stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek szükség esetén stabilizáló- és emulgeálószereket is 2
