169787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirofenon-származékok előállítására
5 tartalmazhatnak. A kapott keveréket szokásos módszerekkel tabletták, kapszulák, drazsék, ampullák stb. alakjában készíthetjük ki. AH—Z általános képletű kiindulási anyagok az alábbi irodalmi helyeken ismertetésre kerültek és azokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő: J. Med. Pharm. Chem. (jelenlegi nevén J. Med. Chem.) 1, 281 (1959); J. Pharm. Pharmac. 18, 150 (1966); 633.914 sz. belga szabadalmi leírás (C. A. 60, 15880—15882); 3.161.645 és 2.997.472 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk. A tesztek során az alábbi kísérleti anyagokat alkalmazzuk: A= y-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l--il]-2,4-difluor-butirofenon-hidroklorid; B= 4-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-1 --il]-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,1 -etiléndioxi-bután; C=y-[4-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-pipe-ridin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon-hidroklorid; D=y-[4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]-2,4-difluor-butirofenon; E= y-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidin-1 -il]-2,4-difluor-butirofenon-hidroklorid; F= y-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2,4-difluor--butirofenon-hidroklorid; G= y-[4-(4-klór-benzil)-4-hidroxi-piperidin-1 -ü]-2,4--difluor-butirofenon-hidroklorid; H= y-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2,4-difluor--butirofenon. A neuroleptikus (antipszichotikus) hatást az anti-apomorfin teszttel határozzuk meg. A teszt-vegyületet patkánynak szubkután adagoljuk. Vegyület jele ED50 (mg/kg) A 0,35 B 0,40 C 0,35 D 0,07 E 0,35 Az analgetikus hatást patkányon szubkután teszt-vegyület adagolás mellett ecetsavval kiváltott „rángatódzó teszttel" határozzuk meg. Teszt-vegyület ED50 (mg/kg) F G H 2,0 1.2 0,9 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 14,2 g y-klór-2,4-difluor-butirofenon, 13,8 g 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 9,0 g vízmentes káliumkarbonát, 0,5 káliumjodid és 170 ml dimetilformamid ele-6 gyét 20 órán át 90—110 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, sósavval kezeljük, majd betömé-5 nyitjuk. A maradékot metanollal kezeljük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott y-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-2,4-difiuor-butirofenon-hidroklorid 245 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 65% 10 2. példa 5,3 g 4-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-1,1-etiléndioxi-bután, 4,6 g 4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[5,4]dekán, 0,1 g víz-15 mentes káliumkarbonát és 58 ml dimetilformamid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után erőteljes keverés közben 400 ml hideg vízbe öntjük, a kiváló terméket szűrjük és vízzel mossuk. A kapott 4-(4-oxo-l-fe-20 nil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-l-(2,4-difluor-fenil)-1,1-etiléndioxi-bután 58—62 C°-on olvad. Kitermelés: 90%. 25 3. példa 2,0 g 4-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-1-(2,4-difluor-fenil)-1,1-etiléndioxi-bután, 29 ml metanol, 4,7 ml 35%-os sósav és 10 ml víz elegyét vissza-30 folyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel hígítjuk, telített vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban be-35 töményítjük. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott y-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8--il)-2,4-difluor-butirofenon 190—204 C°-on olvad. Kitermelés: 85%. 40 4. példa Az 1—3. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az 45 alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidin-1 -il]-1 --(2,4-difluorfenil)-1,1 -etiléndioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100%. y-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-l-il]-50 -2,4-difiuorbutirofenon, op.: 90—93 C°; a hidroklond 235—248 C°-on olvad; kitermelés: 70—85%; 4-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,1-etiléndioxi-bután, nyers olaj; kitermelés: 100%; 55 4-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidin-1 -il]-1 -(2,4--difluor-fenil)-1,1 -etiléndioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100%; y-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidin-1 -il]-2,4--difluor-butirofenon; a hidroklorid 160—165 Cc -on ol-60 vad, kitermelés: 65—75%; 4-(4-fenil-piperazin-1 -il)-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,1 -etiléndioxi-bután, nyers olaj, kitermelés: 100%; y-(4-fenil-piperazin-1 -il)-2,4-difluor-butirofenon-dihidroklorid, op.: 219—225 C° (bomlás), kitermelés: 65 65—75%; 3
