169768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo(3,2-a)pirrolo(2,1-c)pirazin-származékok előállítására
169768 3 « 4 csoportot, vagy adott esetben nitro- és/vagy metilcsoporttal vagy klóratommal mono- vagy diszubsztituált nitro-fenoxi-csoportot. A reakcióhoz előnyösen olyan II általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R6 o,p-dinitro-fenoxi-, o-metil-o,p-dinitro-fenoxi-, pentaklór-fenoxi- vagy főképpen p-nitro-fenoxi-csoportot jelent. A találmány szerinti ciklizálást döntően befolyásolja a választott oldószer, a hőmérséklet, a hígítás foka, valamint a bázis erőssége. Ezek a változók kölcsönösen hatnak egymásra. így a használandó bázis, illetve a bázis erőssége főképpen a választott oldószertől függ: míg vízmentes aprotikus közegben erős bázisok alkalmazhatók, vizes közegben a ciklizálást célszerűen kíméletes körülmények között kell végezni, különben az I általános képletű vegyületek közvetlenül olyan megfelelő I általános képletű vegyületekké szappanosodnak el, amelyekben RJL hidrogénatomot jelent, és a savak a reakciókeverékből igen nehezen izolálhatok. A találmány szerinti ciklizálást célszerűen poláris oldószerben végezzük. Megfelelő aprotikus poláris oldószerek például a dimetilszulfoxid, hexametilfoszforsav-triszamid, acetonitril, szerves savak di-(kevés szénatomos)-alkilamidjai, így dimetilformamid stb. A ciklizálásnál vízmentes aprotikus közegben használható erős bázisok azok a bázisok, amelyek a >CR3 R 4 csoporttal szomszédos nitrogénatomot protonmentesíteni tudják, és a karbonilcsoportokkal nem lépnek reakcióba. Ilyen bázisok például az alkálifémhidridek, így nátriumhidrid, alkálifémalkoholátok, így nátriumetilát stb. Az eljárásnak ennél a kiviteli módjánál 1 mól II általános képletű vegyületre előnyösen 1—1,5 mól erős bázist alkalmazunk. Vizes közegben végzett ciklizálásnál célszerűen oldásközvetítőt alkalmazunk. A reakciókörülmények között inert, vízzel elegyedő oldószerek például a dimetilszulfoxid, dimetoxietán, nyílt láncú vagy ciklusos éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán, szerves karbonsavak di-(kevés szénatomos)-alkilamidjai, így dimetilformamid stb. A ciklizálást a fent említett okokból vizes közegben gyengén bázisos körülmények között, kiváltképpen 8—10 pH-értéken végezzük. Vizes pufferoldatként használható például borát-, karbonát- vagy foszfátoldat hidroxilionokkal. Igen jól megfelel egy borátpuffer (pH = 9), katalitikus mennyiségű 2-hidroxi-piridin hozzáadásával. Jó eredmények érhetők el kb. 0—30 C° közötti reakcióhőmérséklet alkalmazásával. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és — vízmentes közegben ciklizálva — keverés közben hajtjuk végre. A reakcióidő függ a reakció többi körülményeitől és a II általános képletű vegyület szubsztituenseinek jelentésétől: kb. 1—10 óra lehet. A kapott reakciókeverék feldolgozását a céltermék izolálása céljából önmagában ismert módon, például extrahálással és adott esetben ezt követő kromatografálással végezhetjük. A II általános képletű kiindulási vegyületek újak. A II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű savat — ahol Rx—R 5 a fenti jelentésűek — egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R6 jelentése a fenti — vagy egy IVa általános képletű vegyülettel — ahol R6 jelentése ugyancsak a fenti — reagáltatunk. A III általános képletű vegyület és a IV vagy IVa általános képletű vegyület reagáltatását önmagában is-5 mert módon végezhetjük. Egy IV általános képletű vegyülettel a reakciót például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében végezzük. A IV képletű vegyületeket előnyösen feleslegben használjuk. Egy IVa általános képletű vegyülettel a reakciót például gyenge tercier szerves bá-10 zis, így piridin vagy homológjai jelenlétében végezzük. Az így kapott II képletű vegyületeket a reakciókeverékből önmagában ismert módon elkülöníthetjük. Az ugyancsak új III általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy V általános 15 képletű vegyületet — ahol Rx —R 5 jelentése a fenti és R, hidrogénatomot vagy benzilcsoportot jelent — debenzilezünk. Az V általános képletű vegyületek debenzilezését önmagában ismert módon végezhetjük. A benzilcsoport 20 (-csoportok) hidrogenolízises lehasítását előnyösen nemesfém-katalizátor, előnyösen megfelelő hordozóra, így szénre felvitt palládium jelenlétében történő hidrogénezéssel végezzük. Oldószerként megfelel például jégecet vagy etanol, vagy e két oldószer keveréke, de elő-25 nyösen etilacetát, főképpen az olyan V általános képletű vegyületek debenzilezésére, amelyek képletében R2 izopropilcsoportot jelent. Az V általános képletű vegyületek előállítását például a következőképpen végezhetjük: 30 egy VI általános képletű tartronsav-származékot — ahol Rx és R 2 jelentése a fenti —, vagy egy VII általános képletű tartronsav-származékot — ahol Rx és R 2 jelentése a fenti és Z aktív savkomponens, például halogénatom, előnyösen klóratom — egy VIII általános 35 képletű aminosavbenzilészterrel — ahol R3 és R 4 jelentése a fenti — kondenzálunk a peptidkémiában szokásos eljárások szerint, például karbodiimid-szintézissel a VI általános képletű vegyületek esetében, vagy előnyösen N-etil-diizopropilamin jelenlétében, megfelelő oldó-40 szert, így például metilénklorid-dioxán keveréket vagy dimetoxietánt alkalmazva. Az így kapott IX általános képletű vegyületről — ahol Rx—R 4 és R 7 jelentése a fenti — a benzil-védőcsoportot (-csoportokat), vagyis az észter-benzil-csoportot és az adott esetben jelenlevő 45 éter-benzil-csoportot tetszés szerint egyidejűleg vagy adott esetben szelektíven csak az észter-benzil-csoportot önmagában ismert módon hidrogenolízissel lehasítjuk, a hasítást előnyösen katalitikus hidrogénezéssel Pd/szén katalizátor jelenlétében, például jégecetben vagy etanol-50 ban, vagy e két oldószer keverékében, előnyösen etilacetátban végezve, főképpen olyan IX általános képletű vegyület esetében, amelynek képletében R2 izopropilcsoportot jelent, majd az így kapott X általános képletű szabad savat — ahol Rx—R 4 és R 7 jelentése a 55 fenti — egy XI általános képletű vegyülettel — ahol R5 jelentése a fenti — a peptidkémiában szokásos eljárások szerint, például karbodiimidszintézissel, megfelelő oldószer, így metilénklorid, dioxán vagy dimetoxietán jelenlétében, szobahőmérsékleten kondenzáljuk, mi-60 mellett a lehetséges racemizálódás elkerülése céljából a reakciókeverékhez legalább ekvimoláris mennyiségű 1-hidroxi-benztriazolt adhatunk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek egy része új. Az új vegyületeket a következő 65 táblázat szemlélteti. 2
