169768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo(3,2-a)pirrolo(2,1-c)pirazin-származékok előállítására
169768 I képletű vegyületek Képlet R, R« R3 R. Rs lb Alku** fenti jelentésű* fenti jelentésű H, alkil, alkoxibenzil alkil Ic Alkil több mint 1 szénatomos alkil fenti jelentésű benzil -CH3 ld Alkil -CH3 alkil benzil -CH3 le Alkil -CH3 H benzil több mint 1 szénatomos alkil If Alkil alkil alkil (kevés szénatomos) alkoxibenzil H lg Alkil több mint 2 szénatomos alkil H (kevés szénatomos) alkoxibenzil H Ih Alkil -CH3 H legalább 2 szénatomot tartalmazó (kevés szénatomos) alkoxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, o-metoxibenzil m-metoxibenzil H Ik —CH3 vagy Alkil (Alk=legalább 3 szénatomot tartalmazó kevés szénatomos alkilcsoport) -CH3 H p-metoxibenzil H * az 1. igénypontban erre a szubsztituensre megadott jelentés. * * az alkilcsoport mindig (kevés szénatomos) alkilcsoport. Az I általános képletű vegyületek szintézisének az anyarozstípusú peptidalkaloidák szintetikus előállításánál van jelentősége. Az I általános képletű vegyületek- 35 ben az Rx—O—CO-csoport önmagában ismert módon aminokarbonilcsoporttá alakítható. Az I általános képletű vegyületek 2-amino-származékainak sói lizergsavval vagy ennek származékaival ugyancsak önmagában ismert eljárások szerint reagáltathatok. 40 Farmakodinamikai szempontból ezek a peptidalkaloidák —• mint ismeretes — centrális hatásokat mutatnak, és mind a centrális, mind a perifériás keringési paramétereket befolyásolják, így például szerotonin-antagonisztikus, véredényerősítő és a-receptor-blokkoló ha- 45 tást fejtenek ki. A kiindulási vegyületek ismertek, vagy önmagában ismert, vagy az ismertekkel analóg eljárásokkal előállíthatók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi 50 példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa 55 2-karbetoxi-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 10,54 g (20 mmól) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-pro- 60 pioníl)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilésztert 250 ml abszolút dimetilformamidban szobahőmérsékleten 5 g Linde-féle molekulaszitával (3 Á) elegyítünk, és 15 percig keverjük. Ezután 25 mmól nátriumhidridet (például 950 mg 63%-os olajos szuszpenziót) adunk a reakció- 65 keverékhez és a nedvesség kizárása mellett még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék feldolgozását úgy végezzük, hogy az oldószer nagy részét nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz erős hűtés közben kb. 50 ml etanolt adunk, és azt azonnal lehűtött 1 n nátriumkarbonát-oldatba öntjük. A reakciókeveréket kloroformmal alaposan extraháljuk és 1 n nátriumkarbonát-oldattal kétszer mossuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályos nyersterméket izopropiléterből kristályosítva, színtelen tűk alakjában kapjuk a címvegyületet. Op.= 134—136°, [a]g) =-25,2° (c= 1,5, etanol). A kiindulási anyagként használt N-(2R-2-hidroxi-2--karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitrofenilésztert például a következőképpen állítjuk elő: a) N-(2R-2-benziloxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanin-benzilészter 12,75 g (50 mmól) L-fenilalanin-benzilésztert 250 ml abszolút metilénkloridban 0°-on 12,9 ml (75 mmól) N-etil-diizopropilaminnal elegyítünk, majd 13,5 g (50 mmól) S-(+)-metil-benziloxi-malonsav-monoetilészter-klorid 50 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát keverés közben az elegyhez csepegtetjük, és még 1 órán át 0°-on keverjük. A reakciókeverék feldolgozását úgy végezzük, hogy azt telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hidegen mossuk, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A címvegyületet olajos maradék alakjában kapjuk, amelyet azonnal továbbdolgozunk. [a]ß = + 39° (c = 2, kloroform). b) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanin 3
