169753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-tetraciklinek homogén katalitikus redukciójára
5 169753 6 gezve, pH = 6 értékre pufferolva, 95: 5 arányú tetrahidrofurán—víz oldószerben. A lemezeket ammóniával hívjuk elő, és 366 mpi hullámhosszú UV-fénnyel detektáljuk. Természetesen nem szükséges, hogy a 6-metiléntetraciklin az oldószerben teljesen feloldódjon. Csak az szükséges, hogy annyira oldható legyen, hogy a reakció létrejöjjön, és a feloldatlan szubsztrát a reagáló szubsztrát pótlásaként vagy forrásaként szolgálhasson. Ilyenkor az oldószerben a szubsztrátkoncentráció állandó. Előnyös azonban olyan oldószert használni, amelyben a szubsztrát és a katalizátor teljesen vagy majdnem teljesen oldódik. Az eljárásban alkalmazható hidrogéngáz nyomása nem kritikus, de mértéke a szubatmoszferikus nyomás és friintegy 280 kg/cm2 között van. Általában kedvező az atmoszferikus és a mintegy 140 kg/cm2 közötti nyomás. Előnyös az 1 és 50 atmoszféra közötti nyomás. Atmoszferikusnál kisebb szénhidrogénnyomást szokásosan inert gáznak, például nitrogénnek a hidrogénhez történő adagolásával érhetünk el, mikor is a hidrogén nyomása könnyen beállítható. Az eljárás reakcióelegyének hőmérséklete nem kritikus, és ez a 20 C° és 100 C° közötti tartományban változhat. Javasolt hőmérséklet a 40 C° és 85 C közötti, és előnyösen 60 C° és 85 C° közötti. Alacsonyabb hőmérsékleten, például 20 C° alatt, a reakció sebessége kicsi, 100 C°-nál magasabb hőmérsékleten a katalizátor inaktivalódik, rendszerint olyan sebességgel, hogy a szubsztrát hidrogénezése nem fejeződhet be, hacsak igen sok katalizátort nem alkalmazunk. A reakcióelegy hőmérsékletét azonban nemcsak a reakciósebesség szabja meg, amely várhatóan nő a hőmérséklettel, hanem az oldószer és a katalizátor stabilitása és ezek közvetlen következménye, a reakció teljessé válása is. A szubsztrát koncentrációja a reakciósebesség kivételével csekély hatást mutat a reakcióra, még olyan oldószerek esetében is, amelyekben a 6-metilén-tetraciklin csak részben oldható. A reakció sztereoszelektivitására, azaz az előállított a/ß epimer arányra a koncentráció nincs észrevehető hatással. A katalizátor-koncentráció hasonló módon nem kritikus, de gazdaságossági okokból, általában a 6-metilén-tetraciklinre számolva 0,01 és 10 mól%-ban alkalmazzuk. Magasabb katalizátor-szint megfelelő a jelen eljárásban, de gazdaságilag kedvezőtlen. Alacsonyabb katalizátor-szintet rendszerint nem alkalmazunk, mivel a katalizátor inaktiválódása a reakció végbemenetelére vonatkozóan valószínűleg komoly problémát idéz elő. Bár a katalizátor aránya a szubsztráthoz képest sok esetben nagyobb annál a mennyiségnél, amelyet az általános fogalmak szerint katalitikusnak nevezünk, mégis itt így nevezzük, mivel távollétében a hidrogénezési reakció csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem történik meg. Csak a „katalizátor" jelenléte teszi lehetővé a reakció lejátszódását. A reakcióelegy pH-ja (látszólagos pH) a reakciósebességet és a hidrogénezés szelektivitását tekintve fontos tényező. Megfigyeltük, hogy a 6-demetil-6-dezoxi^6--metilén-5-hidroxi-tetraciklint alkoholos oldatban hidrogénezve és katalizátorként a 10% szubsztrát-koncentráeióra számolva 1 súly% trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-kloridot alkalmazva 75 C°-on és egy atmoszféra hidrogénnyomásaon 20—25% ß-eprimert kapunk. A 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin hidrokloridja hasonló körülmények között 2%-nál kevesebb ß-epimert ad. Hasonló eredményeket kaptunk, ha sósavat gáz alakban vagy vizes oldatként (2—50 ekvivalens mennyiségben) adtunk a 6-demetil-6-dezoxi-metilén-5-hidroxi-tetraciklint tartalmazó reakcióelegyhez. A szabad bázis feltehetőleg lassabban hidrogéneződik, mint hidrokloridja. A 6-metilén-tetraciklint előnyösen savaddíciós sóként alkalmazzuk, vagy a szubsztrát szabad bázisának oldatához egy savat adunk, hogy a reakciót savas közegben végezhessük. A savkomponens előnyös példái a para-toluolszulfonsav és az ásványi savak (sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav), különösen a sósav. Kedvező, ha a sav és a 6-metiléri-tetraciklin mólaránya 1:5. Az előnyös arány 6-metilén-tetraciklin mólonként 2—3 mól sav, mivel ennél az aránynál optimális a reakciósebesség és a sztereószelektivitás is. Különféle egyéb savak, például citromsav, borkősav, maionsav, fumársav, benzoesav és a 3,200,149 és 2,984,686 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt savak, amelyek a 6-metilén-tetraciklinnel sót képeznek, szintén használhatók. A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott katalizátort a megfelelő oldószer távollétében (II) általános képlettel jellemezhetjük, ahol a képletben L egy ligandumot jelent, különösen olyan ligandumot, amely donor-akceptor kötést tud létesíteni, és amelyet alább részletesebben ismertetünk; X1 egy halogenid-iont vagy egyéb aniont jelent, mely az elektromos semlegességet biztosítja; a 1 és 6, általában 2 és 4 közötti egész szám; c 1 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy a +c 4, ha a ródium egyértékű alakban van jelen; és 6, ha a ródium más oxidációs állapotban van jelen. Az oldatban levő katalizátort a (III) általános képlettel jelölhetjük, ahol L és X 1 az előzőekben meghatározottakat jelölik; S egy oldószer-molekulát jelent; m 1 és 6 közötti egész szám; n 0, 1 vagy 2 egész szám; p pedig 1 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy m, n és p összege 6. Az alkalmazott komplex vagy komplexek pontos természete nem ismeretes. Elfogadhatónak látszik az, hogy a komplex dihidrokomplex képződésén keresztül hidrogén vivőként hat. A komplex fématomjának valódi vegyértéke nem ismeretes, mivel valószínű, hogy a hidrogénezési eljárás folyamán a komplex fématomja, ha kezdetben egy magasabb értékű oxidációs állapotában van jelen, alacsonyabb oxidációs állapotba kerül. így a ródium(III)-komplex feltehetően ródium(I)-komplexszé alakul át. X1 az elektromos semlegesség biztosításához szükséges anion, amely különböző típusú lehet, és a jelen találmány szempontjából nem kritikus. Ilyen jellegzetes anionok a klorid-, bromid-, jodid-, perklorát-, fluoroborát-, hidroxil- és az acetát-anionok. Az előnyös anion a klorid-anion. A megfelelő (L) ligandumok a (IV) általános képletü foszfinok, amelyekben Rj, R2 és R 3 a korábbi jelentésű. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
