169753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-tetraciklinek homogén katalitikus redukciójára
169753 7 8 A jelen eljárásban különösen értékesek a triaril-foszfínokkal képzett ródium-komplexek, mivel redukciós sztereoszelektivitásuk nagyon kedvező a/ß-epimer arányt eredményez. Előnyben részesített katalizátorok a ródium megfelelő triaril-foszfinjai, és különösen a trisz(trifenil-foszfino)-ródium(I)-klorid, amely a kereskedelemben is kapható, és az oe-6-epimereket különösen jó kitermeléssel szolgáltatja. A katalizátorokat a szakemberek számára ismert módszerekkel készítjük el. Ezek közül néhányat a fent idézett irodalmi hivatkozásokban megadnak. Gyakorlati szempontból „preformált" katalizátor használata általában előnyös, különösen, ha a katalizátor a kereskedelemben kapható, mint például a trisz(trifenil-foszfino)-ródium(l)-klorid; A katalizátorok előállítására a megfelelő fémhalogenidef speciálisan a szokásos oxidációs állapotú fém kloridját (pl. RhCl3 ) egy megfelelő foszfinnal valamely megfelelő oldószerben, például etanolban reagáltatjuk. A foszfin feleslegét a fém redukálására használjuk. Az RhCl3 esetén 6: 1 foszfin: RhCl 3 • 3H2 0 mólarányt alkalmazunk az egyértékű ródium-komplex előállítására. A reakciót általában inert atmoszférában végezzük. Az egyértékű ródium komplexek előállításának egy másik módszere szerint egy egyértékű ródium-komplexet, amely helyettesíthető semleges ligandumokat tartalmaz, és egy megfelelő foszfint reagáltatunk. Ilyen megfelelő egyértékű ródium-komplex a bisz(etiléno)-ródium(I)-klorid-dimer és az (1,5-ciklooktadiéno)-ródium(I)-klorid-dimer. A kapott komplex szerkezetét a foszfin és a használt rődium(I)-olefin-komplex aránya határozza meg. A 6: 1 foszfin: ródium(I)-olefin-komplex mólarány L^Rh'Cl általános képletű komplexet, míg a 4: 1 mólarány az L2 Rh I Cl általános képletű komplexet adja. Az eljárásban in situ előállított katalizátorokat alkalmazunk. Fém-komplex mólonként 2—3 ekvivalens mennyiségű foszfint alkalmazunk. A katalizátornak bisz(etiléno)-ródium(I)-kloridból in situ történő előállítása esetén a reakciót levegő kizárásával és gázmentes oldószerben végezzük, például egy gáznyomást jelző kesztyűvel ellátott edényben (glove box) száraz nitrogéngázban. Ily módon a katalizátor oxidatív bomlása elkerülhető. Mint fent megjegyeztük, a fémkomplexek egy fémhalogenidből és a megfelelő ligandumból származnak. A komplexekkel rendszerint kapcsolódó anion, amely az elektromos semlegességet biztosítja, a klorid-ion, mivel a fémkloridok hozzáférhetőbbek, mint a megfelelő bromidok és jodidok. A komplexek előállításánál a bromidok és a jodidok reagensként való alkalmazása természetesen a bromid vagy jodid anionnal képzett komplexeket szolgáltatja. A fémbromidok és -jodidok viszonylagos hozzáférhetetlenségét könnyen áthidalhatjuk bromid- vagy jodidion források, például kálium-bromid, illetve -jodid hozzáadásával a klorid-komplex oldatához. A fémkomplexre nézve kb. 0,25—1 súly% kálium-bromid vagy -jodid mennyiség a reakció gyors lefutását eredményezi. Kisebb vagy nagyobb mennyiség nem előnyös, sőt a reakcióra káros is lehet. A hidrogénezés sebességét a komplex anionja befolyásolja. Az Rh/P(fenil)3 /X típusú komplexeknél, ahol X halogenid-iont jelent, a sorrend a következő: J > >Br >C1. Fluorid jelenléte káros a hidrogénezési reakcióra. A jelen eljárásban előállított 6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-származékokat bármilyen, a szakemberek számá-5 ra ismert módszerekkel kinyerhetjük. Például izolálhatjuk azokat amfoter vegyületként vagy savaddiciós sóként, például szulfoszalicilátként történő kicsapással. Másrészt, a katalizátor-komplexet a reakcióelegyből egy megfelelő oldószerrel extrahálva eltávolíthatjuk. 10 Egy másik módszer szerint a reakcióelegyhez egy fémiont adunk, rendszerint feleslegben, amely a 6-dezoxi-5--hidroxi-tetraciklinnel kelátot képez, és így a katalizátor fémjét a tetraciklin-vegyületből kiszorítja. Jellegzetes ilyen fém a kalcium, bárium, magnézium, stroncium, 15 alumínium, cink, valamint más ismert fémek, amelyek a tetraciklinnel kelátokat képeznek. A 6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint ezután kicsapással például amin-alkáliföldfém-komplexként a 2,873.276 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint vagy ext-20 rakcióval izoláljuk. Nagymennyiségű, például 10 mól% katalizátor jelenléte a reakcióelegyben nehézzé teszi az izolálást, a katalizátor által okozott oxidáció miatt. Azt találtuk, hogy a 6-dezoxi-tetraciklineket megfe-25 lelően izolálhatjuk nagymennyiségű ródium-komplexet tartalmazó reakcióelegyből, levegő távollétében. A reakcióelegyben a reakció lefolyását és az « és ßizomerek arányát vékonyrétegkromatográfiával követhetjük. A reakció konverziójának és kitermelésének 30 pontosabb meghatározását nagynyomású folyadékkromatográfiával érjük el. Ezt a Chromatronix 3100 kromatográf segítségével végezzük. (Chromatronix Inc., Berkeley, Calif, gyártmány.) Oszlopként egy 2m X X2,l mm méretű Dupont SAX-szal [kvaterner am-35 mónium-csoportokkal szubsztituált metakrilát polimer, amely a „Zipax" védjegyű anyagokat (E. I. Dupont DeNemours and Co., Inc. Wilmington, Delaware gyártmány) 1 súly% mennyiségben vonja be] töltött oszlopot alkalmazunk. Az oldószer-rendszer 0,001 m eti-40 lén-diamin-tetraacetátot és 0,005 m nátrium-acetátot tartalmazó víz, amelynek pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. 0,5 ml percenkénti áramlási sebességet alkalmazunk. A készülék egy 20 m[ji méretű betápláló nyílással rendelkezik. Ebben a rendszerben a 6-demetil-6-dezoxi-45 -6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin K értéke 3,6: az a-6--dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin K értéke 3,0, a ß-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin Kértéke 1,8. 50 1. példa a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin (Ródium-trifenil-foszfin komplex katalizátorral) 55 A katalizátor elkészítése 10 ml gázmentesített benzolban oldott (0,100 g, 0,515 mM) bisz(etiléno)-ródium(I)-klorid-dimer oldatát nitrogén atmoszférában egy fecskendővel egy 100 60 ml-es 3-nyakú lombikba vezetjük, amely egy atmoszferikus hidrogénező készülékkel van összekapcsolva. Ezután 0,300 g (1,14 mmól) trifenil-foszfin 10 ml gázmentes benzollal készített oldatát adjuk hozzá, a nitrogénatmoszférát hidrogénnel helyettesítjük, és az elegyet 65 szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. 4
