169735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-alkil-piperazinok előállítására
3 169735 4 zálását a 2 201 889 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratunk 4 d) példájában ismertettük, ott azonban a II általános képletű kiindulási vegyületet hidrazin-hidráttal reagáltattuk. Nem volt tehát előre várható, hogy a II általános képletű vegyületek egyszerűbben és jobb hozammal ciklizálhatók hidrazin vagy hidrazin-származékok nélkül, például egyszerűen híg ásványi savban való állvahagyás útján. A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű vegyületek a 2 201 889 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 4 b.j. példájában ismertetett módon állíthatók elő. A továbbiakban, amennyiben erre vonatkozó nyomatékos utalást nem adunk, R1 , R 2 , R 3 , A, n, Z és Ar jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Az R2 és R 3 helyettesítőknél, valamint Ar csoport alkilhelyettesítőjénél előnyös alkilcsoportnak bizonyult a metil- és az etilcsoport, továbbá az n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport. Az Ar csoport jelentése egyszerűen a fentebb ismertetett módon adott esetben helyettesített fenilcsoport, különösen előnyösen fenil-, o-, m- vagy p-tolil- vagy o-, m- vagy p-klór-fenilcsoport. Ar jelentése lehet továbbá például dimetil-fenil-, így 2,4-dimetil-fenil-, o-, m- vagy p-etil-fenil, o-, m- vagy p-izopropil-fenil-, 2-metil-5--izopropil-fenil-, o-, m- vagy p-metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, így 3,4-dimetoxi-feniI-, trimetoxi-fenil-, így 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 2-metoxi-5-metil-fenil-, o-, mvagy p-etoxi-fenil-, o-, m- vagy p-trifiuormetil-fenil-, o-, m- vagy p-nitro-fenil-, o-, m- vagy p-fluor-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-, 2,4,6--triklór-fenil-, o-, m- vagy p-bróm-fenil-, dibróm-fenil-, így 2,4-dibróm-fenil- vagy o-, m- vagy p-jód-femlcsoport. R3 csoport jelentése előnyösen rövidszénláncú alkil-csoport, így például a fentebb említett alkilcsoportok valamelyike, de jelenthet továbbá például n-pentil-, izopentil-, sztiril-, o-, m- vagy p-metoxi-fenil-, 3,4--dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, p-amino-fenilvagy dimetilamino-fenil-csoportot; 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot, valamint aminovagy dimetilaminocsoportot. A Q csoport jelentése előnyösen —C(NH—NHCOR3 ) = CH—CO-csoport, de különösen előnyösen —C(NH—NHCOCH3 ) = CH—CO-csoport. Az A csoport jelentése előnyösen —CH2 CH 2 - vagy —CH2 CH(CH 3 )-csoport. A jelenthet továbbá például —CH2 -, —CH(CH 3 )-, —CH 2 CH 2 CH 2 -, —CH(CH 3 ) CH2 -, —CH(C 2 H 5 )-, —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —CH(CH 3 ) CH2 CH 2 -, —CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, — CH 2 CH 2 CH(CH 3 )—CH(C2 H 5 )CH 2 -, —CH 2 CH(C 2 H 5 )-, —CH(CH3 )CH(CH 3 )-, —C(CH 3 ) 2 CH 2 -, —CH2 C(CH 3 ) 2 -, —CH(n—C 3 H 7 )- vagy —CH(izo— —C3 H 7 )-csoportot. A találmány célja különösen a gyógyszerhatóanyagként igen értékes l-[2-(5-metil-pirazolil-3)-etil]-4-(3--klór-fenil)-piperazin előállítására új, előnyös és racionális szintézis kidolgozása. A találmány értelmében a fenti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy, R2 helyettesítőként metilcsoportot, A csoportként —CH2 CH 2 csoportot és Z csoportként 4-(m-klór-fenil)-piperazinocsopprtot tartalrnazó II általános képletű vegyületet a korábbiakban ismertetett módon gyűrűzárásnak vetünk alá, majd a kapott I általános képletű, R1 helyettesítőként —COR 3 csoportot, R 2 helyettesítőként metilcsoportot, A helyettesítőként —CH2 CH 2 -csoportot 5 és Z csoportként 4-(3-klór-feml)-piperazinocsoportot tartalmazó termékből a —COR 3 csoportot szolvolízis útján lehasítjuk. A II általános képletű vegyületek gyűrűzáródása I általános képletű vegyületekké igen könnyen végbe 10 megy. Primer termékként ekkor la általános képletű acil-származékok — ahol R2 , R 3 , A és Z jelentése a fenti — képződnek, ha II általános képletű kiindulási vegyületként valamely, Q helyettesítőként —C(NH— —NHCOR3) =CH—CO-csoportot tartalmazó vegyü-15 letet használunk, míg Q helyettesítőként —CO— —CH =C(NH—NHCOR3)-csoportot tartalmazó II általános képletű kiindulási vegyület alkalmazása esetén Ib általános képletű acil-származékok — ahol R2, R 3 , A és Z jelentése a fenti — képződnek. A gyűrűzáródás 20 már észrevehető mértékben végbemegy akkor is, ha valamely II általános képletű vegyületet valamilyen közömbös oldószerben állni hagyunk, míg hevítés hatására a gyűrűzáródási reakció még gyorsabb. A reakciósebesség megnövelhető katalizátorok, különösen sa-25 vak vagy bázisok jelenlétében. így például híg sósavoldat jelenlétében a gyűrűzáródás már szobahőmérsékleten néhány perc alatt végbemegy magas hozammal. A gyűrűzárást célszerűen valamilyen oldószer, előnyösen valamilyen ásványi sav, így például sósav vagy 30 kénsav vizes oldata jelenlétében foganatosítjuk. Oldószerként alkalmasnak bizonyultak például más savak is, így például az R3 COOH általános képletű karbonsavak, így az ecetsav, propionsav vagy a vajsav; alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol vagy az n-butanol; 35 éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán; nitrilek, így az acetonitril, vagy ezen oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyei. Savas katalizátorként alkalmasnak bizonyultak továbbá más szervetlen savak is, így például a foszforsav vagy a perklórsav, valamint ali-40 fás vagy aromás szulfonsavak, így például a metánszulfonsav vagy a p-toluol-szulfonsav. Bázikus katalizátorként többek között alkalmasnak bizonyultak alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid; bázikusan ható sók, például a nát-45 rium-karbonát, kálium-karbonát vagy a nátrium-hidrogén-karbonát; az ammónia; szerves bázisok, különösen primer, szekunder vagy tercier aminők, így például a piperidin, pirrolidin, morfolin, trietil-amin vagy a kinolin, valamint kvaterner bázisok, így a benzil-50 trimetil-ammónium-hidroxid. Lehetséges továbbá a vízlehasadás közben végbemenő gyűrűzáródást oldószer vagy katalizátor nélkül foganatosítani, ez esetben például valamely II általános képletű vegyületet hevítünk, adott esetben csökkentett nyomáson és/vagy va-55 lamilyen közömbös gáz, például nitrogén vagy argon atmoszférájában. A gyűrűzáródáshoz megfelelő reakcióhőmérséklet általában 0 °C és 200 °C, előnyösen 20 °C és 150 C C között van. A reakcióidő az adott körülményektől függően széles határok között, így né-60 hány perc és több hét között változhat. Kívánt esetben a kapott la, illetve Ib általános képletű primer termékből a —COR 3 csoport szolvolízis útján lehasítható. Ez végezhető például a fentiekben ismertetett ciklizálószerek segítségével, úgy hogy eze-65 ket valamivel hosszabb időn át erélyesebb körülmé-2,
