169735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-alkil-piperazinok előállítására

169735 5 6 nyék között hatni hagyjuk. Adott esetben a reakció úgy is vezethető, hogy az la, illetve Ib általános képletű köztiterméket nem különítjük el, hanem csak in situ képződni hagyjuk. így például híg ásványi savak hosszabb időn át való hatása esetén mind a II általános képletű, mind az la, illetve Ib általános képletű vegyületekből R1 helyettesítőként hidrogénatomot

tartalmazó I általános képletű aril-piperazinok képződnek. Ha a —COR

3 csoport lehasadását nem kívánjuk, akkor célszerű a gyűrűzárást olyan oldószerben foganatosítani, amely nem gyakorol a —COR3 csoportra szolvolizáló hatást. Ez esetben a gyűrűzárás foganatosításához például valamely R3COOH általános képletű savat, így például ecetsavat használunk, és így a szolvolízist visszaszorítjuk. Oldószerként savanhidrideket, így például ecetsavanhidridet használva is jó hozammal kaphatók az la, illetve Ib általános képletű acilszármazékok. Lehetséges továbbá, hogy a gyűrűzáródáskor egyidejűleg mind az la, mind az Ib általános képletű izomer képződik. Az ilyen izomerek elegyének előállítását — éppen úgy, mint a tiszta izomerek előállítását— a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Az la, illetve Ib általános képletű izomerek továbbá hevítés útján egymássá átalakíthatók, amikoris a termodinamikailag stabilabb izomer, illetve ismételten izomerelegy képződik. Ugyanakkor egy i :omerelegyből hevítés hatására az egyik tiszta izomer, előnyösen a termodinamikailag stabilabb, is képződhet. Az la és Ib általános képletű vegyületekből álló elegyek eltérő oldékonyságuk alapján, adott esetben kromatográfiás módszerek segítségével ismert módon szétválaszthatok. 1. példa a) 364 mg cisz-l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-ont (A) 1 ml 2 N sósavoldattal eldörzsölünk. A néhány perc eltelte után kicsapódó l-[2-(l-acetil-3-metil-5-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazin-monohidroklorid-hemihidrátot (B-monoklorid-hemihidrát) kiszűrjük és megszárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 191—193 °C. Hozam: 85%. b) 392 mg B-monoklorid-hemihidrátot 1 ml 2 N sósavoldattal 12 órán át 20 °C-on állni hagyunk. Az elegyet ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a lúgos elegyet éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. így l-[-2(5--metil-3-pirazolil)-etil]-4-(m-klór-fenil)-piperazint (C) kapunk 106 °C-os olvadásponttal. Hozam: 95%. 2. példa 364 mg A-t 1 ml 2 N sósavoldattal 12 órán át 20 °C-on állni hagyunk, majd az elegyet az 1. példa b) részében ismertetett módon feldolgozzuk, és így 98%-os hozammal, C-t kapunk, melynek olvadáspontja 106 °C, míg dihidrokloridjának 230 °C és trihidrokloridjának 225—226 °C az olvadáspontja. Analóg módon l-(4-fenil-piperazino)-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-on; l-[4-(o-klór-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--hexén-3-on; l-[4-(p-klór-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--hexén-3-on; l-[4-(m-fluor-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--hexén-3-on; l-[4-(m-bróm-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--hexén-3-on; l-[4-(o-tolil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-on; 1-[4-(m-tolil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-on; l-[4-(p-tolil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-on; l-[4-(m-terc-butil-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-on; l-[4-(p-metoxi-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--hexén-3-on; l-[4-(m-trifluormetil-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4-hexén-3-on; l-[4-(m-nitro-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--hexén-3-on; l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-5-acetilhidrazino-4--pentén-3-on; 1 -(4-fenil-piperazino)-4-acetilhidrazino-3-pentén-2-on; l-[4-(o-klór-fenil)-piperazino]-4-acetilhidrazino-3--pentén-2-on; l-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-4-acetilhidrazino-3--pentén-2-on; l-[4-(p-klór-fenil)-piperazmo]-4-acetilhidrazino-3--pentén-2-on; l-[4-(m-tolil)-piperazino]-4-acetilhidrazino-3-pentén-2-on; l-[4-(p-tolil)-piperazino]-4-acetilhidrazino-3-pentén-2-on; l-[4-(p-metoxi-fenil)-piperazino]-4-acetilhidrazino-3--pentén-2-on; Az I általános képletű vegyületeket ismert módon valamilyen megfelelő savval végzett kezeléssel savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az átalakításhoz olyan savakat használunk, amelyekkel gyógyászatilag elfő- 40 gadható sók képezhetők. így e célra alkalmasnak bizonyultak szerves és szervetlen savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy több bázisú karbon- vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, 45 maionsav, tejsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, borkősav, almasav, amino-karbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2- 50 -hidroxi-etán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, haloidsavak, így a sósav vagy a hidrogén-bromid, vagy foszforsavak, így az ortofoszforsav. Kívánt esetben ugyanakkor az I általános képletű 55 szabad bázisok sóikból valamilyen bázissal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal végzett kezelés útján felszabadíthatók. 60 A találmány szerinti eljárással előállított célvegyületek szokásos gyógyszerhordozóanyagokkal kombinálva az ember- és állatgyógyászatban hasznosíthatók. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3