169728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-aminopirrol-származékok előállítására
5 169728 6 A leírt módszereknek megfelelően olyan (I) általános képletű vegyületek és savas addíciós sóik szintén előállíthatók, ahol R, R2 és R 3 egyaránt hidrogénatomot jelent. Amennyiben olyan vegyületekre van szükség, amelyekben R2 és R 3 hidrogénatomtól eltérő jelentéssel rendelkezik, akkor az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő vegyületekkel reagáltatjuk, és így a kívánt vegyületeket kapjuk. így például az olyan 3—5 szénatomos dikarbonsav monohalogenidjével való reakció, amelyben a második karboxil-csoport (C^^alkanollal van észterezve, olyan vegyületet eredményez, ahol R2 egy (C 2 _ 5 )alkoxikarbonil-, (C2 _ 4 )alifás-acil-csoport, míg valamely alkilező szerrel, például hangyasav és formaldehid elegyével, (C^^alkilhalogenidekkel vagy (C^^alkilszulfátokkal történő reakció során olyan vegyületeket kapunk, ahol R2 vagy R 3 vagy mindkettő (C(_ 4 )alkil-csoportot képvisel. Olyan vegyületeket, ahol R2 egy (C 2 _ 4 )alifás-acil-gyök vagy benzoil-gyök, úgy kapunk, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (C2_ 4 )alifás karbonsav- vagy benzoesav-halogenidekkel vagy anhidridekkel reagáltatunk, míg a benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, (Cj_4 )alkilszulfonil- és fenacilszulfonil-származékokat szokásosan úgy állítjuk elő, hogy a reakciót benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, (Cj_4 )alkilszulfonilvagy fenacilszulfonil-halogenidekkel folytatjuk le. A karbamoil- és a tiokarbamoil-csoportokat, valamint ezek megfelelő metil- fenil- és benzoil-analógjait, úgy visszük be a molekulába, hogy egy olyan (I) általános képletű aminopirrolt, ahol R2 és R 3 hidrogénatomot jelent, a megfelelő izocianáttal vagy az alkalmas izotiocianáttal hozunk reakcióba. A 3-as helyzetben levő amino-csoport hidrogénatomjainak az egyikét úgy cseréljük ki formilcsoportra, hogy az említett 3-aminopirrolt lényegében ekvimolekuláris mennyiségben hangyasavval reagáltatjuk, míg olyan vegyületeket, ahol R2 karboxi-fenil-csoport, úgy állítunk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 hidrogénatom, az aromás gyűrűben halogénatommal helyettesített meghatározott benzoesavval hozunk reakcióba. Végül olyan vegyületeket, ahol R2 és R 3 együtt egy (C 2 _ 4 )alkilidén-, benzilidénvagy halogénatommal helyettesített benzilidén-csoportot képvisel, könnyen előállíthatunk Schiff-bázisoknak aminokból és karbonil-vegyületekből való ismert reakciókkal történő előállításához hasonlóan. A gyűrűben levő nitrogénatomon a helyettesítés általában nem megy végbe olyan körülmények között, mint amilyeneket a 3-as helyzetben levő nitrogén R2 és R 3 szubsztituenseinek a bevitelére használunk. Az (I) általános képletnél említett szubsztituenseknek a pirrolgyűrű gyűrű-nitrogénatomjára való bevitelére alkalmas hagyományos módszer abban áll, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatom, valamely (Cj_4)alkil-, benzil- vagy halogénnel helyettesített benzil-halogeniddel reagáltatunk valamely erős bázisos anyag, előnyösen egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfémhidrid jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, például dimetilformamidban, nitrogéngáz atmoszférában. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az l-es helyzetben helyettesített kívánt aminopirrolt azután jó kitermeléssel elkülönítjük a reakcióelegyből. Magától értetődő, hogy ezek között a reakciókörülmények között, amikor akár R2 , akár R 3 vagy mindkettő hidrogénatomot képvisel a megadott (I) általános képletben, ezek az atomok is helyettesíthetők az előzőekben felsorolt szubsztituensekkel. A kapott vegyületekben a 3-as helyzetben levő amino-csoport is helyettesíthető egyidejűleg például egy vagy két (Cj_4 )alkilcsoporttal. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyek a gyűrű-5 nitrogénatomon helyettesítve vannak és ahol R2 és/vagy R3 hidrogénatom, a 3-as helyzetben levő amino-csoportot meg kell védeni. Ez például valamely karbonilvegyülettel vagy egy alkilszulfonil- vagy benzolszulfonilhalogeniddel történő reakcióban végezhető, amikoris 10 a megfelelő Schiff-bázist vagy az alkilszulfonil-, illetve benzolszulfonil-származékokat kapjuk. Ezután az l-es helyzetben elvégezzük a fent megadott módon a helyettesítést, majd a védő-csoport savas hidrolízissel való lehasítása után olyan (I) általános képletű vegyületeket 15 kapunk, ahol R2 és/vagy R 3 hidrogénatomot képvisel. A 3-as helyzetben levő amino-csoport szulfonálása szintén használható módszert biztosít olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatom, R2 hidrogénatom és R 3 valamely (C]__ 4 )alkil-csoport. 20 Ez a módszer abban áll, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek amino-nitrogénjét valamely (C,__4)alkil-csoport bevitelére alkalmas alkilező-szerrel alkilezzük, ahol R hidrogénatom, R2 benzolszulfonil-, (C,_ 4 )alkilszulfonil-, toluolszulfonil- vagy fenacilszulfonil-csoport 25 és R3 hidrogénatom. Az alkilezést az aminők alkilezésére szokásos módszerekkel végezzük. A fent megadott R2 csoportot azután savakkal történő hidrolitikus hasítással vagy a J. B. Hendrickson és R. Bergeron által a Tetrahedron Letters c. folyóirat 345. oldalán (1970) leírt mód-30 szer útján kapjuk. Az R4 és az R 5 csoportok is átalakíthatók ismert kémiai reakciókkal más, ezekre a szubsztituensekre megadott, csoportokká. Abban az esetben például, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, 35 ahol akár R4 , akár R 5 vagy akár mindkettő karboxil-csoport, akkor a megfelelő mono- vagy di-(C2_ 5 )alkoxikarbonil-származék lúgos vagy savas körülmények között történő hidrolízise a kívánt vegyületet szolgáltatja. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol akár 40 R4 , akár R 5 vagy akár mindkettő karbamoil-csoportot képvisel, úgy kapunk, hogy a megfelelő mono- vagy di-(C2_ 5 )alkoxikarbonil-vegyületek alkoholos oldatát ammóniával telítjük, míg olyan vegyületeket, ahol R5 karbazoil-csoportot jelent, úgy állítunk elő, hogy olyan 45 (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 (C 2 _ 5 )alkoxikarbonil-csoport, szobahőmérsékleten hidrazinnal reagáltatunk. Egyéb ismert módszerek megfelelő szubsztituenseknek a kívánt helyzetekbe való bevitelére vagy az egy meglevő gyöknek egy másik, megadott jelentésű 50 gyökkel való helyettesítésére szokásos módszerek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen gyulladásellenes hatásuk és központi ideg-55 rendszer nyugtató hatásuk kitűnő. A gyulladásellenes hatást karragenin segítségével kiváltott ödéma kísérlettel bizonyítottuk patkányokon, e kísérletet C. A. Winter és munkatársai által a Proc. Soc. 60 Exptl. Biol. Med. Ill, 544, 1962, irodalmi helyen ismertetett módszer szerint végeztük. Jellegzetes kísérletek azt mutatták, hogy az 1., 2., 3., 7., 14., 15., 16., 18., 20., 21., 23., 27., 34., 42., 47., 50., 52., 59., 70., 71., 74a)., 74b)., 78., 79. és 87. példák szerint előállított vegyületek 65 40 és 80 százalék között változó ödémacsökkenést okoz•3
