169728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-aminopirrol-származékok előállítására
7 169728 8 tak, ha a beadott dózis az LDJ0 értékek 1/50-e és 1/5-e között változott. Ugyanilyen kísérleti körülmények között az okozott ödéma csökkenése a széles körben használatos gyulladásellenes gyógyászati készítmények, például fenilbutazon (4-butil-l,2-difenil-pirazolidin-3,5-dion) beadása esetén körülbelül 45 százalék, de csak akkor, ha az LD50 érték 1/4-énél nagyobb dózisokat használunk. Ezenkívül a találmány szerinti aminopirrolszármazékok toxicitása rendkívül kicsi, valójában kevés kivételtől eltekintve LD50 értékük általában nagyobb, mint 1000 mg/kg egérnél, szájon át adagolva, míg a megfelelő LD50 érték fenilbutazonnál körülbelül 390 mg/kg ugyancsak szájon át történő adagolás esetén. A toxicitást a Lichtfield és Wilcoxon által a J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99, 1949, folyóiratban ismertetett módszer szerint határoztuk meg. A következő táblázat részletesebben bemutatja az említett gyulladásellenes hatás mértékét. Táblázat LDso mg/kg Adag mg/kg Az okozott ödéPélda végy. p.o. egér p.o. patkány ma %-os csökkenése í =-1000 100 36,5 200 44,3 2 =-1000 5 23,4 10 32,5 20 39,0 50 43,8 100 58,9 200 76,6 3 =-1000 100 40,6 200 53,9 14 =-1000 5 23,2 10 31,9 20 43,5 50 50,7 100 69,6 200 75,4 15 =-1000 5 23,0 10 31,1 15 20 35,1 50 41,9 100 55,4 200 67,6 16 =-1000 50 29,6 100 40,8 200 58,3 18 =-1000 100 35,4 200 47,9 20 500 50 24,3 100 45,9 21 =-1000 50 24,2 100 37,3 200 44,9 27 =-1000 20 29,2 50 43,1 100 58,5 200 71,0 42 =-1000 50 27,1 100 41,4 200 56,3 LD5 , mg/kg Adag mg/kg Az okozott Példa végy. p.o. egér p.o. patkány ödéma %-os csökkenése 50 >1000 20 21,5 50 38,5 100 49,2 200 69,6 52 =-1000 100 24,2 200 38,7 70 =-1000 50 23,9 100 47,9 200 68,2 71 >1000 20 23,9 50 35,2 100 47,9 200 69,0 74a) =-1000 100 31,0 200 53,1 74b) =-1000 50 11,0 100 34,3 200 52,7 79 =-1000 100 38,0 200 47,6 fenilbutazon 390 50 33 100 45 A találmány szerinti vegyületek más biológiai tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek szükségesek a hatásos gyulladásellenes anyagoknál. Ezek a vegyületek antipiretikus és analgetikus hatásokkal is rendelkeznek, amelyek 2-, 10- és körülbelül 4-szeresét teszik ki az acetilszalicilsavnál észlelt hatásnak. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek ulcerogén hatása nagyon kicsi: körülbelül 5—10-szer kisebb, mint más ismert és gyógyászati téren használt gyulladásellenes anyagok, például az acetilszalicilsav és a fenilbutazon ulcerogén aktivitása. Az analgetikus hatás az L. O. Randall és J. J. Selitto által az Arch. Int. Pharmacodyn., No. 4, CXI, 409. old. 1957, irodalmi helyen ismertetett módon állapítható meg. Az antipiretikus hatás R. H. Buller és munkatársai (J. Pharm. Pharmacol., 9, 128, 1957) által leírt módon, míg az ulcerogén hatás a Thuilliet és munkatársai által a Chim. Therap., 3, 53, 1968, folyóiratban megadott módszer szerint határozható meg. Ahogy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti aminopirrol-származékok hatással vannak a központi idegrendszerre is. Ez a hatás az S. Irwin által a Psychopharmacologia (Berl.), 13, 22, 1968, helyen leírt módszer szerint állapítható meg. Azt találtuk, hogy néhány olyan vegyület, amely különösen hatásos gyulladásellenes tulajdonságokat mutat, például az 1. és a 15. példa szerinti vegyület, nagyfokú nyugtató és izomösszehúzó aktivitással is rendelkezik. Ez kétségtelenül egy másik előnyös tulajdonsága a találmány szerinti vegyületeknek, mivel bizonyos nyugtató és izomösszehúzó hatás valóban hasznos komoly gyulladásos betegségben szenvedő betegek kezelésénél. A találmány szerinti vegyületek egynémelyike nagyon értékes szorongásgátló hatást mutat. Ezeket a tulajdonságokat az úgynevezett „rúdmászást elkerülő kísérlettel" állapíthatjuk meg patkányokon. A módszert G. Maffii írja le a J. Pharm. Pharmacol., 11, 129, 1959, folyóiratban. Az elvégzett kísérletek azt mutatják, hogy a 4., 30. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
